Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Испытания in vitro на Plasmodium falciparum хелатирую-щих агентов, действующих подобно оксину (оксин, 5-метилок-син, N-оксид 2-меркаптопиридин, N-оксид 2-меркаптохинолин и диэтилдитиокарбамат натрия), показали, что эти соединения являются по меньшей мере такими же сильными ингибиторами, как хинин (использовавшийся в качестве контрольного образца) [Scheibel, Adler, 1982]. До сих пор неизвестно, аналогичен ли механизм биологической активности 2,2'-бипиридила таковому оксина. Однако для его производных характерен «обращенный эффект концентрации», что справедливо и по отношению к тем производным, которые обладают активностью на культуру Mycoplasma gallisepticum [Linscoten et al., 1984]. Микоплазмы, мельчайшие из самовоспроизводящихся прокариот, лишены клеточных стенок; для их роста необходим холестерин (этим они отличаются от бактерий). М. gallisepticum часто вызывают респираторные заболевания у цыплят, выращиваемых в закрытых помещениях. Этот организм также ингибируется орто-фенантролином (11.18), причем особенно сильно если метальные группы находятся в орто-положениях к атомам азота. Для биологического действия этих соединений необходимо присутствие стехиометрических количеств меди. Это по-
183" Таблица 11.11. Физические свойства гидразидов и их противотуберкулезное действие [Albert, 1956]
Гндразнд PKa гидра-зидиой группы log константы устойчивости комплекса (1 : 1)' со следующими металлами Сравнительная активность против М. tuberculosis H37Rv
CuS+ Ni2+ Co2+ ZnS+ in vitro in vivo
Изоникотиновой
кислоты2 10,77 8,0 5,5 4,8 5,4 1 1
Никотиновой кис-
лоты" 11,47 8,7 6,0 5,4 ? 0,001 —
Пиколиновой кис-
лоты2 12,27 12,4 10,7 9,6 8,4 0,017 —
Бензойной кисло-
ты 12,45 9,0 6,3 ? 0,002 —
Цианоуксусной 0,2
кислоты 11,17 8,5 6,0 5,3 ? 0,008
1 Константы устойчивости некоторых комплексов состава 2 : 1 см. Albert (1956).
2 Эти три вещества представляют собой изомеры. Они содержат гндразндную группу в положеннях 4, 3, 2 соответственно.
зволило сделать вывод о том, что активная форма агента — комплекс с медью [Antic et al., 1977].
1,10-Фенантролин и его С-метилпроизводные обладают близкими антибактериальными свойствами. Их комплексы с металлами также обладают антибактериальными свойствами, однако при понижении способности металла к комплексообразо-ванию скорость действия этих соединений увеличивается (табл. 11.1). Бактерицидное действие резко возрастает при введении в молекулу шести метильных групп [Shulman, Dwyer» 1964; Butler et al., 1969].
11.8. Тетрациклины
Тетрациклин (11.36) и его производные представляют собой октагидронафтацены. Они широко используются для лечения системных бактериальных инфекций. В отличие от оксина действие тетрациклинов на бактерии развивается медленно и не ускоряется в присутствии железа [Albert, Rees, 1956]. Тетра-
184"
Тетрациклин (11.36) циклины обладают очень слабым фунгицидным действием (о тетрациклинах см. разд. 4.1).
Albert и Rees (1956) впервые продемонстрировали эффективные хелатирующие свойства тетрациклинов и обнаружили, что константы устойчивости этих соединений близки к таковым глицина (см. табл. 11.1).
Тетрациклин представляет собой сильную кислоту, в которой гидроксильная группа в положении 3 имеет рКа 3,3 (она является частью трикарбонилметановой системы, образованной атомами кислорода в положениях 1, 2 и 3). Остальные значения рКа (7,8 и 9,6) отражают одновременную ионизацию диме-тиламиногруппы и «фенольной» ?-дикетонной системы (последняя включает атомы в положениях 10, 11 и 12) [Leeson, Krue-ger, Nash, 1963; Rigler et al., 1965]. Такая одновременная ионизация двух групп, значения рКа которых отличаются не менее чем на две единицы, характерна для цистеина (Edsall et al., 1958].
Изучение связи структура — активность для тетрациклинов показало, что различные изменения в положениях 5, 6 и 7, не влияют на антибактериальную активность [McCormick et al., 1960; Blackwood, 1970]. Значительно более важны уменьшения в других областях молекулы. Трикарбонилметановая часть молекулы, как уже говорилось выше, играет существенную роль в процессе связывания металлов, а также в антибактериальном действии. При добавлении к раствору тетрациклина ионов Ca2+, Cu2+, Mn2+ и Со2+ в спектрах ПМР наблюдают уширение сигналов в соответствующей области, однако при добавлении появляется аномальный сигнал, свидетельствующий о том, что только этот металл вызывает изменение конформации тетрациклина перед образованием связи [Williamson, Everett, 1975]. Известно, что наличие и доступность «фенолдикетонной» области (положения 10, 11, 12) необходимы для связывания Mg2+ и Ca2+ [Mitscher, Bonacci, Sokoloski, 1968; Doluizio, Martin, 1963]. Известно также, что определяющее значение имеет стереохимия фрагмента 4а—12а, т. е. соединения третьего и четвертого кольца, если считать слева направо в молекуле (11.36). Рассмотрение последних трех зависимостей позволяет определить расположение катионов магния в хелатном комплексе. И наконец, для антибактериального действия in vivo (но не in vitro) большое значение имеет диметиламиногруппа.
