Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Seydel и сотр. (1976b) синтезировали изоникотиновый аналог изониазида и обнаружили, что он идентичен соединению, выделенному из штамма М. tuberculosis H37. Изониазид действует только на те штаммы М. tuberculosis, которые содержат пероксидазу (высокопатогенные штаммы, не резистентные к лекарственным препаратам, содержат избыток пероксидазы).
187" Пероксидаза превращает изониазид в изоникотиновую кислоту in vitro (в бесклеточной системе), поэтому при лечении изони-азидом изоникотиновая кислота накапливается в бактериальных клетках. Никотиновая кислота и ее гидразид могут служить антагонистами бактерицидного действия изониазида in vitro.
Ранее полагали, что изониазид действует на Mycobacteria, соединяясь с пиридоксалем. Однако вскоре это утверждение было опровергнуто, хотя некоторые побочные эффекты, наблюдаемые у больных, можно отнести и за счет этой реакции.
Б. Другие хелатообразующие противотуберкулезные препараты. Тиоацетазон (тиосемикарбазон-пара-ацетамидобензальде-гида) (11.41), известный также под названием амитиозон, обладает специфическим действием на туберкулезные бактерии, которое, однако, значительно слабее, чем у изониазида. Между этими двумя лекарственными веществами не возникает перекрестной резистентности. Тиосемикарбазоновая группа образует хелатную связь с тяжелыми металлами; антибактериальное действие тиоацетазона усиливается в присутствии меди, которую он восстанавливает до одновалентного состояния (связь, образуемая с цинком прочнее, чем с медью) [Stunzi, 1982].
Противотуберкулезные свойства тиосемикарбазон-2-ацетил-пиридина усиливаются в результате комплексообразования с железом или медью [Scovill, Klayman, Fratichitio, 1982].
S II
NH-С—NH2
MeCO-
Тноацетазон !
(11.41)
OH-CH2 CH2OH
CH—NH—CHi—CH2—NH—CH
I I
C2H5 C2H5
Этамбутол Ч
(11.42)
а:
II
о
Днаииоя салициловой кислоты
(11.43)
При лечении туберкулеза для предупреждения развития резистентности изониазид обычно применяют в сочетании с риф-ампицином (4.37) [Fox, 1977]. Однако из-за высокой стоимости рифампицина его обычно заменяют высокоэффективным этам-
188" бутолом (11.42), который, однако, совершенно неактивен в отношении других видов бактерий. Этамбутол представляет собой простое гидроксиалкилпроизводное этилендиамина (см. табл. 11.1), образующего хелатные соединения с металлами подобно незамещенному соединению. Избирательность этамбу-тола обусловлена стерическими препятствиями, возникающими из-за наличия ос-ветвей в боковых цепях [Shepherd, Wilkinson, 1962]. В процессе метаболизма это лекарственное вещество превращается в соответствующую дикарбоновую кислоту, обладающую значительно более сильной способностью связывать медь и цинк [Cole, May, Williams, 1981].
Пара-аминосалициловая кислота и стрептомицин (первые адъюванты, применявшиеся вместе с изониазидом) почти вышли из употребления. Салициловая кислота — сильный хелатирую-щий агент при условии достаточной щелочности среды для образования лиганда дианиона (11.43) [Perrin, 1958]. Салициловая кислота обладает мягким антибактериальным и фунгицид-ным действием; она широко применяется для размягчения огрубевшей кожи, действуя как мягкая форма фенола. Производные салициловой кислоты, такие как салициланилид, салициламид и салициловый альдегид, не способны образовывать карбокси-лат-анионы и являются менее сильными хелатирующими агентами [Perrin, 1958]. Ацетилсалициловая кислота, в молекуле которой блокирована только фенольная группа, не образует хе-латов, однако при лечении ревматических болезней она легко гидролизуется в организме до салициловой кислоты, которая, как полагают Sih и Takeguchi (1973), образует хелатный комплекс с медью в простагландинсинтетазе. Антибиотик антимицин имеет структуру 3-формамидосалициламида и способен прочно связывать ион трехвалентного железа [Farley, Strong, Bydalek, 1965].
Налидиксовая кислота (4.33) связывает тяжелые металлы с карбоксильной и оксо-группами [Ctumplin, Midgley, Smith, 1980]. Неизвестно, играет ли это какую-либо роль в ее биологическом действии, заключающемся в ингибировании синтеза ДНК (разд. 4.0.5). Антибактериальное действие койевой кислоты (11.11), пирона, выделяемого из некоторых грибов, усиливается катионами металлов [Weinberg, 1957]. Полипептидный антибиотик бацитрацин (разд. 13.2) в присутствии ЭДТА утрачивает антибактериальное действие на Staph, aureus; однако в присутствии катионов двухвалентных металлов оно восстанавливается [Adler, Snoke, 1962].
В. Противовирусные лекарственные средства. Феноксиуксус-ная кислота (разд. 4.0.2, том 1) образует с цинком и другими двухвалентными металлами шестичленный цикл [Stunzi, Perrin, 1979]. Полагают, что противовирусная активность метиса-зона (6.19) и его аналогов (разд. 6.3.1, том 1) обусловлена образованием хелатного соединения, в котором металл удерживается между атомом кислорода и вторым атомом азота боковой
189" цепи [O'Sullivan, Sadler, 1961]. Это лекарственное вещество восстанавливает медь до одновалентного состояния, а с цинком •образует более прочную связь, чем с медью [Stunzi, 1982]. Me-тисазон способен дезактивировать в культуре ткани многие РНК-содержащие вирусы, вызывающие рак [Levinson, Woodson, Jackson, 1971]. Тиосемикарбазон 2-ацетил-пиридина сильно ингибирует in vivo репликацию вируса герпеса симплекс типа 1 и 2, практически не затрагивая клеточную ДНК или синтез белков [Shipman et al., 1981].
