Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 79

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 73 74 75 76 77 78 < 79 > 80 81 82 83 84 85 .. 191 >> Следующая


Как уже отмечалось в гл. 3 (том 1), избирательность действия тетрациклинов основана на их способности накапливаться в бактериях в значительно большей степени, чем в клетках млекопитающих. Существуют доказательства того, что эти лекарственные препараты образуют липофильный комплекс с магнием в плазматической мембране бактерий, что позволяет им проникать в цитоплазму [Franklin, 1971; Dockter, Magnuson, 1973; Franklin, Snow, 1981]. Основным местом действия тетрациклинов в бактерии являются рибосомы, отличающиеся повы-

185" шенным содержанием магния и прекращающие синтез белка при действии этих антибиотиков. Ионы никеля, кобальта и цинка, образующие с тетрациклином значительно более прочные связи, чем магний, в отличие от последнего не снимают действия этих лекарственных веществ [Weinberg, 1954]; с помощью флуоресцентных методов удалось показать, что образование хелатных соединений с магнием в рибосомах бактерий предшествует ингибированию синтеза белков тетрациклинами [White, Cantor, 1971].

Благодаря способности к хелатообразованию, лекарственные препараты тетрациклинового ряда инактивируются во внутренних органах больного ионами кальция или магния, поступающими с пищей, например с молоком, или с антацидными лекарственными средствами. Подобная инактивация приводит к тому, что для многих больных эффект применения этих антибиотиков значительно снижается. Препараты тетрациклинового ряда обычно принимают перорально. Сам тетрациклин назначают довольно часто, однако, кроме него, существует ряд тетрацикли-новых препаратов, эффективных в более низких дозах, — демек-лоциклин, метациклин и их подкласс — доксициклин и мино-циклин, отличающиеся пролонгированным действием.

11.9. Вещества, биологическое действие которых отчасти обусловлено хелатообразованием

Кроме перечисленных выше, в клинике широко применяют и многие другие хелатирующие агенты. Строение этих веществ таково, что они не могут не соединяться с тяжелыми металлами в тканях, однако механизм их действия не настолько изучен, чтобы можно было утверждать, что их действие обусловлено только хелатообразованием. Независимо от того, в какой степени механизм действия этих веществ определяется их способностью к хелатообразованию, это свойство заслуживает дальнейшего изучения в связи с его ролью в процессах адсорбции и возникновения побочных эффектов.

А. Изониазид (11.37). Об открытии этого вещества см. разд. 6.3.1. В 1956 г. A. Albert установил, что этот лекарственный препарат — гидразид изоникотиновой кислоты, представляет собой эффективный хелатирующий агент, константы устойчивости которого имеют тот же порядок, что и у глицина [Albert, 1956]. Изониазид (11.37) входит в состав комплекса в виде аниона (11.38). Метальное производное изониазида Ы-метил-Ы-изоникотиноилгидразин (11.40) не образует аниона и фактически не обладает противотуберкулезной активностью [Cymerman-Craig, Willis, 1955; Cymerman-Craig et al., 1955]. Так, изониазид ингибирует Mycobacterium tuberculosis H37RV (in vitro в присутствии 10% сыворотки) в концентрации М/5000000, а вещество (11.40) не активно.

В присутствии ионов меди М. tuberculosis H37RV (в культу-

186" 0 NH2 Il C-NH 1 ІҐ4! О" NH2 C=N I M+ /\ 0 NH2 U 1 0 NH2 Il I C-N-Me 1 T4I
U N Изонназні (11.37) U N Аннон (11.38) J N Комплекс с металлом (11.39) и N Метнлпронзводное (11.40)

ре) значительно быстрее поглощают изониазид [Youatt, 1962]. Содержание меди в сыворотке крови поддерживается на низком уровне (см. разд. 11.0), но, учитывая, что инфекция вызывается небольшим количеством бактерий, а лечение довольно продолжительно, меди оказывается достаточно для того, чтобы превратить терапевтические концентрации лекарственного вещества в хелатное соединение. Однако действие изониазида нельзя отнести полностью за счет хелатообразования, так как ни один из двух его изомеров не оказывает сколько-нибудь заметного действия на М. tuberculosis даже in vitro хотя их константы устойчивости несколько выше [Albert, 1956], что показано в табл. 11.11. Известно, что изониазид проникает только в клетки нерезистентных бактерий туберкулеза, но не в клетки резистентных штаммов; его не поглощают также такие распространенные бактерии, как Staph, aureus и Е. coli, на которые изониазид вообще не действует [Youatt, 1958].

Очевидно образование хелатного соединения со следовыми количествами меди придает лекарственному веществу дополнительную липофильность, необходимую для проникновения через наиболее гидрофобную из бактериальных оболочек. Krii-ger-Thiemer (1957) и Seydel и сотр. (1976а) установили, что изониазид представляет собой транспортную форму (проле-карство) истинного лекарства изоникотинамида (в который он окисляется в организме). Этот амид превращается далее в аналог никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Замещение НАД этим аналогом приводит к нарушению метаболизма липидов. Несомненно то, что терапевтические концентрации изониазида вызывают понижение содержания НАД в микобактериях, что приводит к прекращению синтеза миколевой кислоты — типичного воскообразного материала, образующего защитную пленку вокруг бактерий штамма H37 [Winder, Collins, 1970].
Предыдущая << 1 .. 73 74 75 76 77 78 < 79 > 80 81 82 83 84 85 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed