Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 74

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 68 69 70 71 72 73 < 74 > 75 76 77 78 79 80 .. 191 >> Следующая


11.7.1. Механизм действия 8-гидроксихинолина (оксин)

Антибактериальное действие оксина (11.30) обусловлено хелатообразованием, что было доказано следующим образом [Albert et al., 1947]. Оксин долгое время применяли в аналитической химии в качестве комплексообразующего агента. Он обладает ярко выраженными хелатообразующими свойствами (см. табл. 11.1). Все остальные шесть гидроксихинолинов, изомерных оксину, не способны образовывать хелаты и не обладают антибактериальной активностью. Сам же оксин останавливает рост стафилококков даже в концентрации две части на миллион

173" Таблица 11.5. Влияние увеличения концентрации оксина на его бактерицидное действие, Staph, aureus в мясном бульоне при pH 7,0—7,3 (20 °С)

Концентрация оксина, 1/М Рост, ч
0 1 3 24
800 444 44+ 444 4
1600 +++ +++ 444 4~
3200 444 +++ + 4
6400 444 +4-4- 4
12 000 444 4 4 —
25000 +++ 4 —
50 000 444 4 — —
100 000 +++ — — —
200 000 44+ 444 444 444

Обозначения; (—) —роста иет; (+) —до 50 колоний; (+ + ( — 50—100 колоний-, ( + + + ) —обильный рост [Albert, Gibson, Rubbo, 1953].

Примечание. В этой и следующих таблицах определение бактерицидного действия основано на тесте Miles, Misra (1938). Через определенные промежутки времени отбирают пробы, которые затем разбавляют и высевают на чашки с кровяным агаром. Чашки просматривают через 48 ч при 37 °С.

(М/100 000). Позднее было показано, что О- и N-метилпроиз-водные (11. 31) и (11.32) оксина также не способны образовывать хелаты, так как СН3-группа, в отличие от протона, не может замещаться металлом и не обладает антибактериальной активностью. Таким образом было установлено существование зависимости между способностью оксина к хелатообразованию и его антибактериальным действием.

Необходимо было выяснить, обусловлено ли токсическое действие оксина удалением жизненно важных металлов, как предполагалось ранее [Zentmyer, 1944], или же он усиливает токсическое действие металлов, обычно присутствующих в питательной среде. Справедливым оказалось предположение, причем как для агентов с бактериостатическим, так и бактерицидным действием (разд. 2.3) [Rubbo et al., 1950; Albert et al., 1953]. Первым доказательством этой гипотезы послужило явление, известное под названием «обращение эффекта концентрации».

8-Гидроксихинолии (окснн) 8-Метоксихинолнн Оксин метохлорид

(11.30) (11.31) (11.32)

Обращение эффекта концентрации. Трудно представить себе, что эффективность биологически активного вещества может уменьшаться с возрастанием его концентрации. Однако именно такая зависимость наблюдается в случае оксина. Как видно из табл. 11.5, стафилококки, погибающие в течение часа

174" при концентрации оксина М/100 000, при концентрации М/1600 не погибают даже через 3 ч (фактически они остаются живыми даже в насыщенном растворе оксина, т. е. при концентрации М/200). Некоторое токсическое действие, однако, наблюдается через 24 ч [Albert et al., 1953]. Аналогичным образом оксин действует и на стрептококки. Сущность этого явления стала понятной только после того, как было обнаружено, что оно происходит только в бульоне, но не в дистиллированной воде.

Эксперименты с оксином в дистиллированной воде. Жизнеспособность стафилококков в дистиллированной воде в течение по меньшей мере 24 ч позволяет сделать определенные выводы. Из данных, приведенных в табл. 2.3. (том 1), видно, что в дистиллированной воде оксин (0,01 мМ) биологически инертен, но в присутствии эквивалентного количества железа приобретает бактерицидное действие. Очевидно, токсическим агентом служит не сам оксин и не железо, а их комплекс. При замене воды бульоном исчезает необходимость в добавлении железа, так как в этой среде оно присутствует в достаточном количестве. При увеличении концентрации оксина до 1,25 мМ бактерицидное действие исчезает. Это обусловлено образованием комплекса (2:1) оксин — железо (11.23), не обладающего антибактериальным действием. При добавлении к бульону железа в количествах, необходимых для образования комплекса в соотношении 1 : 1 (2.25), бактерицидные свойства восстанавливаются [Albert et al., 1953].

«Кооперативный эффект комплексов металлов с оксином.

В отсутствие тяжелых металлов оксин проникает в бактериальные клетки Staph, aureus, не причиняя им никакого вреда [Beckett, Vahora, Robinson, 1958]. Аналогичным образом он проникает в клетки грибов Aspergillus niger, не вызывая никаких повреждений [Greathouse et al., 1954]. Последнее исследование было проведено с двумя образцами радиоактивного оксина, один из которых был получен из [14C]-анилина, другой — из [14C]-глицерина (с радиоактивными метками в бензольном и пиридиновом циклах соответственно). Однако в присутствии соответствующего металла оксин оказывается высоко токсичным для этих микроорганизмов.

i n

I I

О—Fe—О

Комплекс оксина с двухвалентным железом в соотношении 2 : 1 (насыщенный)

(11.33)

175" Оксин оказывает повреждающее действие на грамположи-тельные бактерии только в том случае, если в питательной среде присутствует один из следующих катионов: Cu2+, Fe2+ или Fe3+, особенно, видимо, важны для действия ионы железа. В аэробных культурах быстро устанавливается равновесие между комплексами оксина с двух- и трехвалентным железом. На большинство грамотрицательных бактерий оксин действует очень слабо, причем действие не зависит от наличия или отсутствия металлов [Rubbo et al., 1950]. Оксин повреждает мицелий грибов только в присутствии ионов меди в питательной среде, в данном случае железо не может заменить медь [Anderson, Swaby, 1951; Block, 1956], это же характерно и для дрожжей [Nordbring-Hertz, 1955].
Предыдущая << 1 .. 68 69 70 71 72 73 < 74 > 75 76 77 78 79 80 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed