Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
I N N S
ОН I I О-Fe++
З-Азаоксин Комплекс пиритиона
(11.34) (11.35)
Вследствие индукционного эффекта второго атома азота не удается достигнуть ни высокой константы устойчивости, ни столь же эффективного антибактериального действия, как у оксина (антибактериальная активность уменьшается уже при двукратном последовательном разбавлении). Тем не менее последние семь соединений в табл. 11.8 имеют константы устойчивости того же порядка, что и у оксина. У этих соединений антибактериальное действие изменяется параллельно изменению коэффициента распределения, что подтверждено соответствующей корреляцией.
11.7.3. Вещества аналогичного действия, отличающиеся от оксина по химической структуре
N-Оксиды пиридина, хинолина и бензохинолина обладают антибактериальной активностью при условии, что в положении 2 находится легкоионизирующаяся группа, необходимая для образования хелатных соединений. Наиболее подходящей является меркаптогруппа. Так, например, 2-меркаптопиридин-Ы-ок-сид (1-гидроксипиридин-2-тион) (2.26) обладает такой же антибактериальной активностью, как и оксин. Несмотря на то что строение хелатных комплексов этих веществ, например (11.35) и оксина (2.24), совершенно различно, можно утверждать, что механизм их действия одинаков. Об этом можно судить потрем следующим критериям: оба эти вещества проявляют бактерицидное действие только в присутствии железа, а ингибитором служит кобальт или избыток самого вещества [Albert et al., 1956].
181" Таблица 11.9. Безопасность N-оксида 2-меркаптопиридина и отсутствие железа (тест на бактерицидное«, и иоде, дистиллироианной и стекле; Staph, aureus, pH 6—7, 20 °С) [Albert et al., 1956]
Концентрация N-оксида
2-меркаптопиридина (пи- Fe3+ Рост, 1 ч
рнтнон) (2.26)
80 000 0 +++
0 80 000 +++
80 000 80 000
Примечание. + + + означает обильный рост с большим числом колоний, не поддающихся подсчету; — заметного роста нет.
Безвредность этого хелатного соединения в отсутствие железа показана в табл. 11.9. Его широко применяют в моющих средствах. В качестве компонента шампуней этот комплекс оказался весьма эффективен против Pityrosporum ovale, вызывающих образование перхоти. Он также широко используется в промышленности в качестве фунгицида (для обработки тканей, охладительных систем и добавления в смазочные масла).
Диметилдитиокарбаминовая кислота, или ДМДК (3.57),— активный фунгицид, применяющийся в сельском хозяйстве в виде натриевой соли и комплексов с железом и цинком. В формуле (11.15) изображен комплекс с медью в соотношении 1 : 1.
Изучение показало, что это соединение действует как антифунгицид только в виде комплекса с медью [Goksoyr, 1955; Sijpesteijn, Janssen, van der Kerk, 1957]. Некоторые результаты этих работ приведены в табл. 11.10.
Из данных табл. 11.10, указывающих на наличие «обращенного эффекта концентрации», следует необходимость ионов металла (медь) для действия ДМДК на Aspergillus niger. Железо в исследованном случае оказывается неэффективным. К нему нечувствительны и другие плесневые грибы [Sijpesteijn, Janssen, 1959]. Из табл. 11.10 видно, что на активность решающим образом влияет соотношение металла и хелатирующего агента, так же как и в случае оксина [табл. 2.3; Albert et al., 1956]. Голландские ученые считают, что существование зоны отсутствия ингибирования (находящейся между 10 и 50 частями на миллион ДМДК) объясняется крайне малой растворимостью комплекса ДМДК с медью (в соотношении 2: 1) в воде. Растворимость комплекса в воде 0,01 части на миллион, что ограничивает поступление агента в клетку. Третья зона, токсическая (появляющаяся при концентрациях 50 частей на миллион), была приписана токсическому действию ДМДК, не связанному с Комплексообразованием [Sijpesteijn et al., 1957].
Кобальт является антагонистом действия диметилдитио-карбамата натрия на Aspergillus niger, так же как и оксина (катализатор — медь) на дрожжи (разд. 11.7). Бактерицидное действие ДМДК, активируемое медью, см. Liebermeister (1950).
182" Таблица 11.10. Влияние меди на ингибирование роста Aspergillus niger диметилдитиокарбаматом натрия (и течение 3 дней при 25 °С; среда: глюкоза, соли и витамины и иоде, дистиллированной в стеклинной аппаратуре, pH 7) [Sijpesteijn, Janssen, 1959]
Cu2+ 1/М Концентрация ДМДК-Na 1/М
0 70 000 280 000 140 000 70 000 280 000 140 000 7000
0 + + + + + + + +
83 000 + + + + + + + +
25 000 + + — + + +
Накопление пировиноградной кислоты в опытах с Aspergillus указывает на молекулярное место действия ДМДК, оксина и пиритиона: они катализируют окислительное разрушение ди-гидролипоевой (тиоктовой кислоты) (2.28) [Sijpesteijn, Janssen, 1959]. Дигидролипоевая кислота представляет собой важный кофермент окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты дигидролипоилацетилтрансферазой, компонентом мультиферментного комплекса, называемого пируватдегид-рогеназой.
Подробнее о диметилдитиокарбаматах см. Thorn, Ludwig (1962). В сельском хозяйстве комплексы ДМДК с цинком и железом используют в основном ,из-за их адгезивных свойств, позволяющих им удерживаться на растениях даже во время длительных дождей. Применяют также тетраметилтиурамдисуль-фид, полученный окислением ДМДК- Этот дисульфид в полевых условиях медленно превращается в ДМДК.
