Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Цисплатин представляет собой пролекарство. Он становится биологически активным только после того, как оба атома хлора замещаются гидроксигруппами. Соответствующий транс-изомер неактивен. Механизм действия этого препарата заключается, по-видимому, в связывании двух цепочек ДНК, а также в усилении фосфорилирования хроматина в ядрах. Аналоги цисплатина, имеющие более высокий терапевтический индекс, были получены заменой двух молекул аммиака двумя молекулами циклогексиламина [Connors et al., 1972]. В настоящее время в клинике прошел испытания карбоплатин (11.49), который обеспечивает быструю ремиссию при раке яичников, не обладает ни нефро-, ни ототоксичностью и в меньшей степени вызывает тошноту [Calvert et al., 1982].
Подробнее о противораковых препаратах, содержащих платину, см. Roberts, Pera (1983).
Спирогерманий (11.50)—особопрочный комплекс, применяемый при раке толстой кишки и яичников, один из немногих противоопухолевых препаратов, не оказывающий повреждающего действия на костный мозг. Большие дозы спирогермания токсичны для ЦНС [Slavik et al., 1982].
Все комплексы золота, применяемые для лечения тяжелейших форм артрита, содержат этот металл, связанный в одновалентном состоянии атомом серы. Эти соединения можно отнести к комплексам только на основании того, что они медленно образуются, но быстро обмениваются. До недавнего времени все эти препараты вводили только инъекционным путем, однако теперь существует пероральный препарат ауранофин (11.51)
H3Nx уС1
h3n/ \ci
О
Il
Н,Ыч ,О—с
Цнсплатнн
О
Карбоплатин
(11.48)
(11.49)
194 [Berglof, 1977]. Его химическая формула — l-THo-?-D-глюкопи-ранозато(триэтилфосфин)золото-2,3,4,6-тетраацетат.
11.11. Основные принципы создания новых хелатирующих агентов, перспективы их применения
При изыскании новых хелатирующих агентов следует прежде всего иметь в виду, что большинство этих соединений лишено биологической активности. Например, среди металлосвязы-йл.ющих агентов, обычно применяемых для аналитических целей, лишь немногие обладают антибактериальным действием [Albert et al., 1947; Schraufstatter, 1950].
Ни один хелатирующий агент не активен в биологической среде, если константы устойчивости его компонентов по меньшей мере не столь же высоки, как у комплексов обычных аминокислот, например глицина (см. табл. 11.1). Однако и у веществ с очень высокими константами устойчивости трудно ожидать наличия биологической активности, так как потеря таких веществ в результате их насыщения металлом происходит еще до того, как они достигнут места действия. В некоторых случаях для проявления этими соединениями активности должен происходить хотя бы умеренный обмен катионов [Schubert, 1957].
При поиске новых хелатирующих агентов необходимо знать место их биологического действия: внутри или снаружи клетки. Если молекула должна проникать в клетку, то в нее необходимо ввести липофильные группы. Для этой цели используют атомы углерода, галогенов, водорода и серы, а атомы азота и кислорода придают молекулам гидрофильные свойства; контроль можно проводить по величине коэффициентов распределения в системе масло — вода. Результаты введения гидрофильных и липофильных групп в молекулу оксина см. в табл. 11.8. В комплексы, подобные образуемым этилендиамином (см. рис. 11.2), в которых металл сохраняет первоначальный заряд, необходимо вводить липофильные группы для повышения их способности проникать в клетку, причем количество таких групп должно быть больше, чем для незаряженных комплексов.
Очень небольшие изменения в химической структуре молекулы могут вызвать значительные сдвиги в величинах коэффициентов распределения. Так, введение в цикл оксина дополнительного атома азота с образованием 3-азаоксина (8-гидрокси-
13* 195
AcOCH2
OAc
Спирогерманий
(11.50)
Ауранофин (11.51) хиназолина) резко повышает гидрофильность молекулы — коэффициент распределения в системе масло — вода уменьшается от 67 до 5 (см. табл. 11.8). Введение в боковую цепь заместителя, состоящего всего из трех атомов углерода (пропильная группа), восстанавливает коэффициент распределения до прежнего значения.
Увеличить способность вещества проникать в клетки можно, не только руководствуясь коэффициентами распределения, но и используя лиганды, сходные с природными субстратами, например аминокислоты, углеводороды, холин, пурины и пири-мидины.
Стерические и другие химические различия, которые могут способствовать избирательности, рассматривались в разд. 11.4.
Многие биологически активные хелатирующие агенты непригодны в качестве пероральных средств для человека просто потому, что они недостаточно избирательны. Необходимо всегда соблюдать осторожность с металлосвязывающими веществами, поскольку некоторые из них, такие как диметилдитиокарбамат натрия [Kadota, Midorikawa, 1951], повреждают островки Лан-герганса и вызывают диабет у подопытных животных. Аналогичным образом действуют и 5-амино- и 2-метилпроизводные оксина [Kadota, Abe, 1954].
Известны некоторые случаи, в которых хелатирующие агенты способны преодолевать резистентность по отношению к лекарственным препаратам (разд. 6.5, том 1).
