Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Другие соединения, образующие хелатные комплексы с железом, проходят клинические испытания; к ним относятся родо-торуловая кислота (11.12), получаемая из дрожжей (инъекционное введение), 2,3-дигидроксибензойная кислота, являющаяся частью молекулы энтерохелина (11.7), активная при пероральном. применении, и этилендиамин-бис(2-гидроксифенилук-сусная кислота), соединение, родственное ЭДТА.
При отравлении бериллием применяют большие дозы сали-цилата натрия или более низкие дозы ауринтрикарбОновой кислоты, содержащей три остатка салициловой кислоты, связан-
171" ные с центральным атомом углерода. Ауринтрикарбоновая кислота в отличие от салициловой не способствует выведению бериллия из организма, а удерживает его в тканях в виде нерастворимого комплекса.
При отравлениях таллием нередко назначают диэтилдитио-карбамат натрия, ср. (3.57).
2-Меркаптоэтиламин (11.29) (цистеамин) успешно применяют для защиты от лучевого поражения. Было показано, что у мыши, получившей 750 рад (разовая доза при общем облучении), значительно возрастает концентрация железа и меди в костном мозге, надпочечниках, селезенке, печени, легких и ви-лочковой железе, а также содержание железа в мышцах и почках [Yendell, Tupper, Wills, 1967]. Некоторые исследователи считают, что радиозащитные свойства цистеамин а обусловлены его способностью захватывать катионы тяжелых металлов, выделяющиеся из клеток при облучении [Jones, 1960]. Другие гипотезы можно найти в работе Р. Brown (1967).
Под воздействием высоких энергий в воде происходит образование гидроксильного анион-радикала (ОН-), который затем атакует ДНК. Было высказано предположение о том, что этот процесс приводит к образованию гидроперекисей пиримидино-вых оснований ДНК, например, 5,6-дигидро-6-гидроперокси-6-гидрокситимина. Существует гипотеза, согласно которой эти гидроперекиси взаимодействуют с ионами переходных металлов с образованием свободных радикалов, вызывающих химические изменения структуры соседних оснований, что приводит к нарушениям в образовании пар при репликации [Thomas et al., 1976].
Очевидно, что эффективное связывание ионов меди и железа приводит к блокированию любого деструктивного (окислительного) цепного процесса, катализируемого этими металлами. Многие вещества, сходные по структуре с цистеамином, могут предотвращать лучевую болезнь. Примером может служить 2-меркаптоэтилгуанидин, образующийся в организме из S-(2-аминоэтил)изотиурониевых солей [Doherty, Shapira, Burnett, 1957].
В некоторых случаях радиоактивные катионы могут быть удалены из организма посредством «обменного разведения», т. е. введения того же катиона, но не радиоактивного, а в виде комплекса со средней устойчивостью. Так, для удаления радиоактивного циркония применяют цитрат циркония [Schubert, 1957].
Противораковое действие гидроксимочевины заключается в уменьшении биологического (но не токсического) действия металла во вредных клетках. В этих клетках гидроксимочеви-на связывает железо, необходимое дегидрогеназе, превращающей рибозиды в дезоксирибозиды (разд. 4.0).
О применении хелатообразующих агентов при отравлениях тяжелыми металлами см. Levine (1978).
172" 11.7. Уменьшение токсического действия металлов хелатообразованием
Спектр антибактериального действия 8-гидроксихинолина (11.30) аналогичен спектру действия пенициллина. Хотя эти препараты и не отличаются такой избирательностью действия, как пенициллин, они начиная с 1895 г. постоянно применялись для обработки и лечении ран. Преимущество 8-гидроксихинолина и его производных перед другими антибактериальными препаратами заключается в том, что они действуют быстро и обладают также фунгицидным действием, однако их активность по отношению к грамотрицательным бактериям не слишком высока. Мази, содержащие 8-гидроксихинолин, используют в дерматологии, например, при сыпи, вызванной устойчивыми стафилококками, при вторичных инфекционных экземах, а также в качестве фунгицидов. Комплекс 8-гидроксихинолина с медью применяют для обработки материалов различных конструкций с целью придания им устойчивости, например для защиты брезента палаток от поражения грибами.
После того как в 1944 г. было обнаружено, что бактерицидное действие 8-гидроксихинолина обусловлено хелатообразованием [Albert, 1944; Albert et al., 1947], возникло предположение, что многие другие антибактериальные и противогрибковые средства действуют аналогично. Вскоре было установлено, что оксин (одно из названий 8-гидроксихинолина) малоактивен в средах, не содержащих тяжелые металлы [Rubbo, Albert, Gibson, 1950; Albert, Gibson, Rubbo, 1953]. Следовательно, его действие осуществляется не за счет удаления жизненно важных металлов, а благодаря образованию высокотоксичного комплекса с любым металлом, присутствующим в среде (разд. 11.7.1). Впоследствии было показано, что в основе антибактериального действия некоторых веществ, близких по структуре к оксину (разд. 11.7.2), а также соединений, химически от него отличных, лежит один и тот же механизм, сущность которого составляет «кооперативный эффект», обсуждавшийся в разд. 11.5. По-видимому, только металлы с переменной валентностью способны активизировать эти агенты.
