Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Антагонизм кобальта к токсическому действию комплекса оксина с железом. Очевидно, что добавление большого избытка (200 эквивалентов) инертного металла могло бы предотвратить токсическое действие комплекса оксин — железо, если бы константа устойчивости нового комплекса была выше или лишь немногим ниже, чем таковая комплекса оксин — железо. При этом согласно закону действия масс оксин должен почти полностью соединяться с инертным металлом. Кадмий, кобальт, цинк и никель в этих условиях оказывают защитное действие, а марганец, магний и кальций не эффективны (соответствующие константы устойчивости см. в табл. 11.1).
Особое положение занимает кобальт. Он оказывает защитное действие не только в больших, но и в следовых количествах. Сульфат двухвалентного кобальта даже в очень низкой концентрации (М/25 000) полностью снимает бактериостатическое действие оксина в концентрации М/100 000 (рис. 11.6) [Rubbo et al., 1950]. Данные, приведенные в табл. 11.6, характеризуют эффективность действия кобальта в качестве антагониста бактерицидного действия комплекса оксин — железо. Эффективность комплекса оксин — медь лишь ненамного ниже.
Кобальт защищает также дрожжи от действия комплекса оксин — медь [Nordbring-Hertz, 1955], но не мицелий грибов, очевидно, вследствие их медленного роста [Anderson, Swaby, 1951]. Тем не менее кобальт оказывает защитное действие на ДМДК (диметилдитиокарбаминовая кислота) (разд. 11.7.3). Данные, приведенные в табл. 11.7, показывают, что кобальт защищает трипаносомы от летального действия оксина [Williamson, 1959].
Каково же объяснение подобного защитного действия кобальта? На первый взгляд может показаться, что кобальт, соединяясь с оксином, препятствует образованию его комплекса с железом. Но тогда никель должен бы быть еще более эффективным, так как константа устойчивости комплекса никель — оксин значительно выше, чем таковая комплекса оксин — кобальт (см. табл. 11.1) [Albert et al., 1953]. Однако никель в низких концентрациях защитным действием не обладает.
176" Рис. 11.6. Антагонизм между оксином и следами кобальта (Staphylococcus aureus в питательном бульоне, pH 7,2).
К более правильным выводам можно прийти на основании того, что некоторые жизненно важные компоненты клеток, в частности меркаптосоединения, например дигидролипоевая кислота (2.28) (разд. 11.7.3), легко окисляются кислородом воздуха в присутствии следов железа или меди. В результате этих реакций образуются перекись водорода и супероксидный радикал (O2-), которые в присутствии катионов металлов вызывают взрывоподобную цепную реакцию, так что очень небольшое количество металла может катализировать широко распространяющийся процесс разрушения. На примере некоторых модельных реакций такого типа было показано, что следы кобальта прерывают эти цепные реакции и тормозят процесс разрушения (рис. 11.7) [Dainton, 1966].
Оксин представляет собой «кооперативный» хелатирующий агент (разд. 11.5). Так, смесь неорганической соли железа с оксином катализирует окисление воздухом SH-групп в нуклеопро-теидах печени крыс и икры рыб, тогда как соли железа без оксина неэффективны [Bernheim, Bernheim, 1939]. Исключительно высокая каталитическая активность комплекса оксин — железо, вероятно, обусловлена перестройкой орбиталей катиона трехвалентного железа в процессе хелатообразования (что подтверждается необычно глубокой окраской этих комплексов оксина: красной — с двухвалентным железом, зеленой — с трехвалентным).
Логично предположить, что токсическая форма оксина — это его комплекс с трехвалентным железом 1 : 1, так как он
12—734
177 Таблица 11.6. Защитный эффект кобальта при бактерицидном действии комплексов оксин — железо и оксин — медь на Staph, aureus (бульон, очищенный от металлов; pH 7,3, 20 °С; концентрация оксина в каждой пробирке M/25 000 Albert et al., 1953]
Про-,-бирка, № Концентрация добавленного металла (1/М) Рост, ч
FeSO4 CuSO4 CoSO4 0 2 з 24
1 2 3 4 5 6 0 50 000 50 000 0 0 0 0 0 0 50000 50 000 50000 0 0 50 000 0 50 000 10000 _|—I—I—I—I—1_ ++++++ +++ ++ +++ + ++ ++ + + + +++ +++ + + +
Таблица 11.7. Защитный эффект кобальта при трипаиоцидном действии окснна на Т. rhodesiense в физиологическом растворе, содержащем лошадиную сыворотку и глюкозу; инкубация при 37 °С в течение 4 ч [Williamson,
1959]
Пробирка, № Концентрация 1/М Относительное' число выживших трипаносом по сравнению с контролем, %
Оксин Co2+ Любой из следующих катионов: Cu2+, NP+, Zn2+, Fe2+, Mn2+, Mg1+
1 0 0 0 100
2 800 000 0 0 <1
3 800 000 400 000 0 117
4—9 800 000 0 400 000 <1
ненасыщен, т. е. обладает необходимой для катализаторов способностью к связыванию. С другой стороны, комплекс 2: 1 (11.33) полностью насыщен и, по-видимому, не способен быть катализатором. (В аэробных системах комплексы двух- и трехвалентного железа находятся в равновесии, а, следовательно, комплексы трехвалентного железа с соотношением 1:1 и2: 1 — денасыщены и обладают каталитической активностью, тогда как комплекс состава 3: 1 насыщен и инертен.) Эти выводы подтверждают аналогичные заключения, сделанные на основе концепций «обращенного эффекта концентрации» (разд. 11.7.1).
