Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Место действия комплекса оксин-железо в бактериях неизвестно, однако ключом к его обнаружению могут служить данные о месте действия его в грибах; в этом случае он способствует окислительной деструкции дигидролипоевой кислоты (разд. 11.7.3). Информацию о месте действия можно получить ц из данных по липофильности. Производные оксина с низким коэффициентом распределения в системе масло — вода не обладают антибактериальным действием. Например, комплексы ок-син-5-сульфокислоты имеют такие же константы устойчивости, как и комплексы оксина [Albert, 1953], но в отличие от него
178" Рис. 11.7. Действие кобальта, предотвращающее окисление цнс-теина (М/40, 20 °С) кислородом, катализируемое медью (А — сульфат меди, М/10 ООО; Б —сульфат меди, М/100 ООО; В —аналогично Б, но с добавлением сульфата кобальта, M/500) t Baur, Preis, 19361.
10 20 30 Время, ми»
они не переходят из воды в липиды и совершенно лишены антибактериальных свойств. Чтобы подтвердить важность высокого коэффициента распределения для антибактериального действия оксина, был синтезирован [Albert, Hampton, 1952, 1954] и исследован [Albert et al., 1954] ряд производных оксина,, не имеющих электрического заряда и отличающихся низким коэффициентом распределения. Антибактериальное действие этих азаоксинов (разд. 11.7.2) ослабляется или усиливается пропорционально уменьшению или увеличению коэффициентов распределения, вызванных незначительными изменениями их молекулярной структуры. Таким образом, высокий коэффициент распределения играет важную роль в проявлении активности оксина и родственных ему соединений. Это доказывает, что действие оксина осуществляется внутри клетки или, по крайней мере, в цитоплазматической мембране.
Производные оксина. Галогенирование оксина увеличивает эффективность его действия на грамотрицательные бактерии, многие из этих производных широко применяют на практике. Халхинол (смесь 5-хлоро- и 5,7-дихлороксина) и хлорхинал-дол (5,7-дихлоро-2-метилоксин) входят в состав мазей, используемых в дерматологии. 5,7-ДийоДооксин (дийодогидроксихин) и 5-хлоро-7-йодооксин (клиохинол) применяют при бактериальной дизентерии. В период между 1955 и 1970 г. около 10 000 японцев страдали подострым миелоглазным нервным заболеванием, мучительной, калечащей людей болезнью, иногда приводящей к смерти. Полагают, что эта болезнь была вызвана хлорхинолом. Из-за этого в Японии была приостановлена продажа хлорхинола. Однако в 1975 г. Meade обнаружил, что полученные ранее данные плохо коррелируют между собой. В 1977 г. эти данные были пересмотрены и был сделан вывод, что при применении доз хлорхинола, необходимых для лечения диареи, опасность заболевания незначительна. Подробнее о потенциальной опасности галогенизированных оксинов см. Gilman, Goodman, Gilman (1980).
12*
179 Таблица 11.8. Ослабление и усиление бактериостатического действия в зависимости от изменений коэффициентов распределения Staph, pyogenes, мясной бульон при pH 7,3 (37°) [Albert et al., 1954]
Соединение Коэффициент распределения в системе олеиновый спирт — вода Минимальное разбавление, при котором наблюдается иигибнруюіций эффект, 1/М Логарифм первой константы устойчивости (с Ni»+)
Оксин 67 200 000 9,8
5-Азаоксин 0,02 800 5,8
7-Азаоксин 0,1 800 6,7
6-Азаоксин 1 800 5,9
З-Азаоксин 5 13000 7,6
2-Азаокснн 6 13 000 7,8
4-Азаокснн 8 6 400 7,6
4-Метнл-2-азаоксин 16 25000 8,1
4-Метил-З-азаоксин 17 50 000 7,9
4-Пропнл-З-азаоксии 135 100 OCO 7,9
7-Аллил-З-азаокснн 310 100000 7,9
5-Метилоксин успешно применяли во Франции при эпидемиях холеры [Zribi, Ben-Rachid, 1973]. Этот препарат высокоактивен in vitro по отношению к Plasmodium falciparum и действует даже на штаммы, устойчивые к хлорохину [Scheibel, Adler, 1982].
11.7.2. Вещества, близкие к оксину по химическому строению
Как было обнаружено, конденсация молекулы оксина с бензольным или пиримидиновым кольцом не вызывает потери активности; при этом, однако, не должны замещаться положения 2 и 3, поскольку в этих случаях возникают стерические препятствия к хелатообразованию [Albert et al., 1947].
Увеличение коэффициента распределения оксина в четыре раза путем введения липофильных заместителей не сопровождается заметным повышением его активности in vitro: он и так достаточно высок [Albert, Rees, Tomlinson, 1956]. Поэтому более интересно выяснить, что происходит при понижении его коэффициента распределения. В случае оксина этого легко достигнуть, синтезировав ряд аналогов, у которых одна или несколько = СН-групп замещены значительно более гидрофильным двоесвязанным атомом азота (=N—) [Albert, Hampton, 1952, 1954]. Все эти вещества используются под тривиальными названиями, например 8-гидроксициннолин, 8-гидроксихиназо-лин, 8-гидроксихиноксалин, однако правильнее и удобнее для наших целей пользоваться названиями 2-азаоксин, 3-азаоксин (11.34) и т. д.
180" Введение атомов азота и кислорода приводит к понижению коэффициента распределения, а введение атомов галогенов и алкильных групп — к его повышению. Данные, приведенные в табл. 11.8, показывают, что при замене = СН-групп азотом ( = N—) коэффициент распределения понижается. При этом антибактериальная активность уменьшается, часто почти до нуля. Не удаляя дополнительный атом азота, можно повысить коэффициент распределения введением алкильной группы небольшого размера (содержащей не более трех атомов углерода) до величины, характерной для оксина и даже превышающей ее. При этом антибактериальная активность также возрастает до максимальной величины (см. табл. 11.8) [Albert et al., 1954].
