Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Г. Фунгицидные препараты. Кроме сильнодействующих фунгицидов (разд. 11.7) и салициловой кислоты (см. выше), особое значение имеют простые производные трополона (11.44), ¦содержащиеся в сердцевине некоторых пород хвойных деревьев. Эти соединения связывают медь, появляющуюся случайно в незначительных количествах, и тем самым обеспечивают защиту древесины от грибов на несколько десятилетий (что обусловливает сохранность неокрашенных деревянных зданий). Mo-ноизопропилпроизводные соединения трополона, туйяплицины распространены довольно широко. Полагают, что в основе механизма их действия лежит ингибирование образования ацетил-KoA из ацетат-ионов [Raa, Goksoyr, 1966].
Д. Противораковые препараты. Тиосемикарбазоны обладают противовирусными и противотуберкулезными свойствами, а также противораковой активностью, например тиосемикарбазон 5-гидроксипиколинового альдегида (4.12) (разд. 4.0.1, том I). Эти соединения эффективно ингибируют рибонуклеозид-дифосфатредуктазу, фермент, превращающий рибо- в дезокси-рибонуклеотиды, что приводит к подавлению синтеза ДНК. Предполагают, что в основе действия тиосемикарбазонов лежит взаимодействие с железом, необходимым для ферментов [Agra-Aval et al., 1972]. Аналогично действует и гидроксимочевина (4.10), применяемая в клинике для лечения меланомы (разд. 4.0.1).
Тиосемикарбазон 5-гидроксипиколинового альдегида, так же как и тиоацетазон (11.41), является бидентатным лигандом (т. е. может образовывать только две связи с каждым атомом металла), поэтому были предприняты попытки отыскать агенты, более прочно связывающие металл, среди тридентатных производных этого альдегида [Ankel, Petering, 1980] и среди квадрадентатных бис-тиосемикарбазонов 1,2-дикарбонильных •соединений, таких как З-этокси-2-оксобутиральдегид [Petering, 1972]. Ионы двухвалентной меди могут переносить это соединение в живые клетки [Sartorelli, Creasey, 1969].
Блеомицин (4.28)—наиболее широко применяемый в клинике противораковый металлосвязывающий препарат, использует железо для активации кислорода воздуха и затем разрушает ДНК (разд. 4.0.4).
Сильнее всего D-пеницилламин (11.26) действует на адено-карциномы, имплантированные крысам. Это происходит за счет
190" дезактивации фермента супероксиддисмутазы, контролируемого медью и цинком, нормальные клетки компенсируют его недостаточность за счет аналогичного фермента, контролируемого магнием, которого в раковых клетках мало [Okuyama, Hitoshi,. 1981; Oberley, 1982].
Диметилглиоксим (11.45) действует на карциному Эрлиха и саркому Крокера на мышах, однако он проявляет противоопухолевую активность при добавлении в среду незначительных нетоксичных количеств ионов двухвалентной меди [Takamiya, 1960].
/ч юн
/ \/ MeC=NOH
(_J^o MeC=NOH
Трополон Днметнлглнокснм
(11.44) (11.45)
Конканавалин А — белок, выделяемый из канавалии мечевидной, способен связывать углеводороды и обладает свойствами, характерными для «лектина». Этот белок агглютинирует злокачественные клетки и подавляет их рост [Sharon, Lis, 1972], однако при этом агглютинируются также и эритроциты. Каждый мономер конканавалина А содержит один участок, связывающий ионы кальция, и другой, связывающий катионы Zn2+, Со2+ или Mn2+; для проявления биологической активности оба этих участка должны быть заняты соответствующим металлом.
Е. Препараты для лечения протозойных инфекций. Биала-микол (11.46), появившийся в 1950 г., был первым синтетическим препаратом, непосредственно атакующим паразитов при амебиазе. Он обладает хелатирующими свойствами глицинового типа [Dill et al., 1957]. Тиосемикарбазон 2-ацетилпиридина в низких дозах (20 мг/кг) излечивает инфекции, вызванные PI. berghei у мышей (20 мг/кг) [Klaymann et al., 1979].
Такие хелатирующие агенты, как кофейная кислота (3,4-ди-гидроксикоричная кислота), неокупреин (2,9-диметил-ортофе-нантролин) и 2-пиридилгидразон пиридин-2-аля, при внутривенном введении излечивали всех мышей, которым вводили летальную дозу Trypanosoma brucei [Shapiro et al., 1982]. Считается, что эти агенты лишают паразитов жизненно важного железа, содержащегося в глицерофосфатоксидазе, которая (только в этих организмах) осуществляет окисление в конце метаболического пути.
Ж. Антигельминтные препараты. Даже простые Ы,Ы'-хела-тирующие агенты обладают антигельминтными свойствами, особенно 2,2'-бипиридил (11.19) и орто-фенантролин (11.18) [Baldwin, 1948b; Dwyer et al., 1952]. Широко используют также вермицид, тиабендазол (6.36), который прочно связыва-
191" ет катионы переходных металлов двумя атомами азота [Kowa-Ia et al., 1971].
NH-NHj
Et2N-CHa
CH2—CH=CH2
2
Бналамнкол
Апрессин
(11.46)
(11.47)
3. Фармакодинамические средства. Металлосвязывающие свойства адреналина, тироксина и гистамина уже обсуждались в разд. 11.1. Действие полипептидных гормонов, содержащих дисульфидный мостик (—S—S—), усиливается катионами двухвалентных металлов. Так, сокращение матки под действием окситоцина усиливается катионами Со2+, Mn2+ и Ni2+, но ослабляется Ca2+ и Cu2+. Полагают, что металл образует тройной комплекс с гормоном и его рецептором [Schild, 1969].
