Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Избирательность действия тетрациклинов, широко применяющихся для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, определяется в первую очередь различиями в распределении, так как эти препараты накапливаются преимущественно в клетках бактерий, но не млекопитающих. Концентрация тетрациклинов в бактериальных клетках (как грамположи-тельных, так и грамотрицательных) определяется проницаемостью их цитоплазматической мембраны [Franklin, 1971]. Поэтому тетрациклины ингибируют рибосомный синтез белка у бактерий в дозах, не оказывающих токсического действия на высшие организмы [Franklin, 1936b, 1966]. Ингибирование тетрациклинами белкового синтеза в изолированных рибосомах печени крыс подтверждает тот факт, что их избирательность обусловлена непроницаемостью мембраны клеток млекопитающих [Franklin, 1963а, разд. 11.8].
Известны и другие случаи поражения паразитов за счет накопления в них токсинов. Например, отличительной особенностью трипаносом является их способность легко и быстро накапливать органические соединения мышьяка. В течение десяти минут концентрация этих веществ в паразитах становится в несколько сотен раз выше, чем в окружающей жидкости. Вероятно, эта способность обусловлена наличием множества меркаптогрупп на поверхности клеток трипаносом: в работе Eagle (1945) указывается, что каждая пятая боковая цепь их поверхностных белков содержит SH-rpynny.
71 Аналогичным образом высокоэффективное антигельминт-ное средство фенотиазин, применяемый для лечения глистных заболеваний у овец, при пероральном введении накапливается только в паразитах, но не в клетках слизистой кишечника, тогда как при внутримышечном введении он токсичен и для паразита, и для хозяина [Lazarus, Rogers, 1951].
Таков же механизм действия дифторметилорнитина при лечении кокцидоза, наносящего большой ущерб птицеводству. Возбудитель этого заболевания протозоа Eimeria размножается в эпителии кишечника цыплят и поражает его. Препарат ин-гибирует орнитиндекарбоксилазу паразита, при этом фермент хозяина не затрагивается, так как дифторметилорнитин не проникает через кишечную стенку (разд. 9.7.2).
Ниже приведены примеры избирательного распределения агентов в разных тканях одного организма.
При пероральном введении гризеофульвин накапливается у человека только в ороговевших клетках — эпидермисе, волосах и ногтях. Поэтому он применяется при лечении грибковых поражений этих тканей. У грибов гризеофульвин блокирует митоз, вызывая образование многоядерных клеток [Gull, Trinci, 1973]. На клетки млекопитающих и растений он действует аналогично, поэтому очевидно, что избирательность действия в данном случае — следствие различий в распределении.
После внутримышечного введения больному цианкобалами-на (витамина Bi2) происходит его накопление в костном мозге, несмотря на 1010-кратное разбавление в жидкостях организма. Даже 1 мкг этого витамина при таком введении достаточно для того, чтобы в костном мозге больных с пернициозной анемией началось образование эритроцитов. Процесс распределения витамина B1.? изучали с помощью препарата, меченного 57Co.
Другим ярким примером избирательности действия, обусловленной специфичностью распределения, может служить йод, избирательно накапливающийся в щитовидной железе. За этим процессом можно проследить с помощью радиоактивного йода (131I, период полураспада 8 дней), используемого при лечении тиреотоксикоза. В зависимости от дозы радиоактивный препарат может понижать повышенный уровень метаболизма в железе или повреждать возникшие в ней опухоли. Обычная доза при пероральном введении составляет 10-12г, 80% этого количества вскоре после введения попадает в железу.
Неорганические фосфаты специфично накапливаются в тра-бекулярной костной ткани, расположенной рядом с эритроид-ным костным мозгом. Для уменьшения образования эритроцитов при полицитемии в клинике используют 32P (период полураспада 14 дней).
Применение радиофармацевтических препаратов для безопасной и точной диагностики представляет собой одно из
72 важных направлений в использовании атомной энергии в здравоохранении. Так, галлий 67Ga (период полураспада 78ч) благодаря своей избирательности незаменим при диагностике опухолей лимфатической системы. Хром (51Cr, период полураспада 28 дней) избирательно метит эритроциты. Перспективно использование рубидия (82Rb, период полураспада 75 сек) для диагностики поражений сердца, так как он, аналогично калию, переходит из кровотока только в миокард. Его получают с помощью портативных генераторов, содержащих 82Sr. Для детектирования опухолей широко используют соль блеомицина и индия (ulIn, период полураспада 67 ч). Другой изотоп индия (113In, период полураспада 99 мин), адсорбированный на сферах диаметром 30—60 мкм, используют для сканирования легких, так как капиллярами легких избирательно задерживаются частички именно такого размера. Для этих же целей применяют сильный, но безопасный для человеческого организма источник мягкого гамма-излучения — "Tc (период полураспада 6 ч), а растворы технеция — для установления локализации опухолей мозга, избирательно накапливающих его. Аналогично локализацию повреждений миокарда устанавливают с помощью 201Ta (период полураспада 74 ч). Более подробно о высокой избирательности радиофармацевтических препаратов см. Reynolds (1982).
