Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
CI CI MeO OMe
Инсектицидные свойства ДДХ (2.37) также не меняются, если пять атомов хлора в молекуле заменить на метильные или метокси-группы [1,1-дианизилнеопентан (2.38)] [Brown, Rogers, 1950].
Что же мы имеем в виду, говоря о связи структура—активность? Под словом структура мы понимаем строение молекулы вещества, определяющее все его физические и химические свойства (как вытекающие из химической формулы, так и определяемые экспериментально); под активностью подразумевается взаимодействие лекарственного вещества с рецептором. Однако при этом следует помнить, что это взаимодействие связано с наблюдаемым физиологическим эффектом длинной цепью событий. Поэтому о влиянии строения вещества на его действие уместно говорить только тогда, когда рассматривается действие на рецептор.
Можно и нужно уметь предсказывать свойства вещества по его структурной формуле. Химическая формула дает богатейшую информацию о химических и физических свойствах вещества. Так, из формулы фенола следует, что он является слабой кислотой с рКа около 10; вычитание а-константы Гаммета для данного заместителя (разд. 17.2) из значения рКа фенола дает величину кислотности такого замещенного фенола. Элект-рофильное замещение в молекуле фенола идет в более электроотрицательные! положения 2, 4 и 6. Гидроксильная группа может быть превращена в эфирную или сложноэфирную группу. О протекании аналогичных реакций в замещенных фенолах также можно судить по знаку и величине а-констант Гаммета для этих заместителей: реакция затрудняется электроно-
C
Cl—С—CI
Me-С—Me
CI
ддт
(2.37)
Me
Дианизилиеопеитан (2.38)
68 акцепторными и облегчается электронодонорными заместителями. Нуклеофильное замещение и реакции присоединения не свойственны фенолу; восстанавливается он с трудом, а окисляется с образованием хинонов и продуктов самоконденсации. Сильные электроноакцепторные заместители (—CN, —NO2, -CONH2) облегчают нуклеофильное замещение, реакции присоединения и восстановления, но затрудняют окисление. Распределение фенола между водой и липидным растворителем можно приблизительно рассчитать по л;-константам заместителей по методам Хэнша и Реккера (разд. 17.1).
Точно так же по формуле пиридина можно сказать, что он является слабым основанием с рКа около 5; основность замещенных пиридинов можно быстро рассчитать по методу Perrin, Dempsey, Serjeant (1981). Положения 2, 4 и 6 электронодефи-цитны, поэтому туда будет направлено нуклеофильное замещение; реакции присоединения идут только по атому азота; в электрофильные реакции пиридин практически не вступает; восстанавливается лишь в жестких условиях! и практически не окисляется.
Правила прочтения этой информации по структурной формуле различных гетероциклов запомнить нетрудно [Albert, 1968].
Рекомендации, могущие помочь в поиске физических и биологических свойств по химическим названиям в книгах и банках данных, см. в разд. 17.4, о химии лекарственных веществ — в руководствах Doerge (1982) и Wolff (1981). Глава З
РАЗЛИЧИЯ В РАСПРЕДЕЛЕНИИ: ПЕРВЫЙ ФАКТОР ИЗБИРАТЕЛЬНОСТИ
В проявлении избирательности в большей или меньшей степени всегда сказываются различия в распределении. В некоторых случаях именно они определяют избирательность токсического агента. В этой главе рассмотрены примеры использования существующих в природе различий в распределении, механизмы последнего, отличающиеся у разных организмов, и, наконец, количественные аспекты процессов распределения.
3.0. Избирательность, обусловленная различиями в распределении
Избирательность на основе различий в распределении означает, что агент, токсичный как для полезных, так и вредных клеток, накапливается только во вредных. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов. Много лет тому назад во Франции было обнаружено, что водный раствор серной кислоты можно применять для борьбы с сорняками на полях [Rabate, 1927]. При опрыскивании поля пшеницы 10% раствором серной кислоты из расчета 13 000 л/га на обработанном участке поля сорняков не было, а необработанная часть зарастала цветущей дикой редькой (рис. 3.1) [Ball, French, 1935; Robbins, Crafts, Raynor, 1952].
Безусловно, серная кислота повреждает цитоплазму и пшеницы, и сорняка. Однако листья пшеницы имеют гладкую и скользкую поверхность, а у двудольных сорняков она грубая и морщинистая; поэтому серная кислота скатывается с побегов пшеницы и задерживается на сорняках. Кроме того, нежные молодые ростки хлебных злаков защищены листочками и находятся ближе к земле, у основания растения, тогда как точки роста двудольных — на верхушках побегов, где они оказываются более уязвимыми. Таким образом, сорные травы гибнут, а полезные растения выживают в результате избирательного действия, которое целиком определяется различиями в распределении токсического вещества [Blackman, 1946].
На примере избирательного действия серной кислоты видно, что даже самый маленький по размеру ион водорода может проявлять избирательность.
70 Рис. 3.1. Уничтожение сорняка (дикая редька) путем опрыскивания раствором 10% серной кислоты его всходов на пшеничном поле (полоса слева) [Ball, French, 1935].
