Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии" -> 34

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии — М.: Медицина, 1989. — 400 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostfizhimosnovt11989.djvu
Предыдущая << 1 .. 28 29 30 31 32 33 < 34 > 35 36 37 38 39 40 .. 177 >> Следующая


79 ствам воды в отличие от других теорий строения вагды типа «распадаклцих кластеров», «айсбергов», «мономерных включений» и других, отрицающих непрерывное строение всего объема жидкости. /

Известны агенты, нарушающие структуру во^йг. К ним относятся мочевина, гуанидины и неорганические йоны, которые широко используются для изменения конформаций ферментов и других макромолекул в воде. При этом некоторые ферменты инактивируются, тогда как другие активируются.

О структурах и свойствах жидкой воды [см. Stillinger, 1980; Franks, 1972—82].

3.2. Проницаемость природных мембран

Совершенно очевидно, что распределение агента в большой степени зависит от его способности проникать через полупроницаемые мембраны. Плазматические мембраны обсуждаются в разд. 5.4. В классическом понимании плазматическая мембрана представлялась статичной структурой наподобие диализного мешка. Позднее были открыты ее динамические свойства — способность к фазовым переходам и ферментоподобная активность, например, действие пермеаз и транспорт, связанный с метаболизмом глюкозы. Мембраны делятся на четыре основные типа.

3.2.1. Мембраны первого типа

Через мембраны этого типа транспорт веществ осуществляется путем простой диффузии, и скорость переноса прямо пропорциональна разнице концентраций по обе стороны мембраны. При установлении равновесия концентрация лекарственного вещества по обе стороны такой мембраны одинакова. Скорость переноса веществ через нее зависит от их ОММ, растворимости в липидах, заряда и температуры.

Мембраны первого типа встречаются наиболее часто. Они препятствуют прохождению ионов и пропускают нейтральные молекулы. Через такие мембраны быстрее всего диффундируют молекулы веществ с высокими коэффициентами распределения в системе масло/вода, т. е. веществ, обладающих выраженными липофильными свойствами. Период полуустановления равновесия для таких мембран от 1 мин до 30 дней. В табл. 3.1 даны их характеристики.

Коэффициент распределения (P) определяют как отношение равновесных концентраций вещества (В) в масле (Bm) и в воде (Bb):

P= [Вм] : [BJ.

Чем выше липофильность соединения, тем выше коэффициент р.

80 Таблица 3.1. Проницаемость природных мембран

\ H еэлек TpOS^TbI Коэффициент распределения '(оливковое масло/вода) XlO5 Проницаемость живой клетки, моль/сек/мкм/разность молярных концентраций, XlO20
А Б В г Д
1,2-Днгидроксипропан 570 13 200 13 000 4 000 24 000
Пропноамид 360 2 200 — 23 000 — 36 000
Ацетамид 83 800 — 10 000 — 15 000
Гликоль 50 1 100 6700 7 300 2 100 12 000
N-Метилмочевина 44 90 — — — 1 900
Мочевина 15 15 2 500 — 78 000 1000
Глицерин 7 18 180 50 17 210
Эритрин 3 3,1 — — — 13
Сахароза 3 0,8 — — — 8

A —Curcuma (цветковое растение) [Collander, 1937];

Б — Gregarina (протозоа) [Adcock, І940];

В — яйца Arabacia (морское животное) [Stewart, Jacobs, 1936];

Г — бычьи эритроциты [Jacobs et ai., 1935];

Д — Chara (зеленая водоросль) [Coliander1 1937].

Прочерк в таблице означает, что показатель не рассчитывали.

Влияние химической структуры соединений и различных органических фаз на коэффициент распределения см. разд. 3.3.

Из табл. 3.1 видно, что вещества с наибольшими коэффициентами распределения липид — вода лучше проникают в клетки. Например, введение третьей гидроксильной группы в молекулу 1,2-дигидроксипропана (в результате чего получается глицерин) сопровождается значительным уменьшением коэффициента распределения и соответствующим уменьшением проникновения вещества в клетку. В действительности из молекул, содержащих более трех гидроксильных групп и имеющих OMM более 150, лишь немногие способны проникать через мембраны [Davson, Danielli, 1952]. Следует отметить легкость захвата мочевины эритроцитами быка и других млекопитающих, но не птиц.

Толщина мембран первого типа примерно 5 нм; они состоят в основном из липидов, смешанных с белками. Идентифицировать мембраны этого типа можно по способности молекул веществ, близких по OMM и диаметру, проникать через них со скоростями, пропорциональными их коэффициентам распределения. Следует отметить, что вещества с очень высоким коэффициентом распределения легко проникают в мембрану, но не могут выйти из нее.

Обсуждение проницаемости мембран и связанных с этим равновесий можно найти в работе Willbrandt (1959), кинетику Диффузии см. Laidler, Shuler (1949) и Zwolinski, Eyring, Re-ese (1949)1.

1 См. также Котик А., Яначек К¦ Мембранный транспорт. — M., 1980, с. 342. — Примеч. ред.

6—735 81 /

В качестве количественного параметра проникнов/ния лекарственного вещества в клетку был введен коэффициент проницаемости (следует помнить, что каждый коэффициент проницаемости относится к проникновению данного /вещества в данную клетку). Скорость переноса можно определить с помощью закона диффузии Фика как dS/dt, гдё dS — микроскопическое количество вещества, проходящее через мембрану за бесконечно малое время dt.

В приложении к живой клетке математическое выражение закона Фика приобретает форму:

Предыдущая << 1 .. 28 29 30 31 32 33 < 34 > 35 36 37 38 39 40 .. 177 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed