Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
5—735
65 ющий NADH в клетке и не сможет выполнять жизненно важную функцию переносчика водорода. Возможно, что именно поэтому 2-метилникотинамид не обладает биологической активностью, хотя эффект метильной группы может быть частично связан и со стерическим влиянием.
В. Электронные влияния в реакциях, протекающих с разрывом ковалентной связи. Выше шла речь о влиянии электроно-донорных эффектов метильной группы на процессы, протекающие фактически одномоментно, но не рассматривались медленные процессы (т. е. контролируемые кинетически). Метильные группы благодаря электронодонорному характеру способствуют электрофильному замещению, например, облегчая ацилиро-вание соседних аминогрупп или образование ими азометина (основание Шиффа) в реакции с альдегидом. Метильная группа в боковой цепи легко подвергается биодеградации. Метаболическое окисление метильной группы в ароматических углеводородах до карбоксильной полностью меняет характер распределения вещества в организме и способствует его быстрому выделению [ср. Schultzen, Naunyn1 1867].
Метильные группы могут стабилизировать молекулу, если они замещают атом водорода, который в противном случае мог бы отщепиться вместе с соседним атомом. Например, ди-тиокарбаматы отщепляют сероводород, если хотя бы одна алкильная группа замещается атомом водорода, образуя изо-тиоцианаты. Так, фунгицид набам расщепляется с выделением изотиоцианата, являющегося, вероятно, истинно действующим агентом. Однако полностью алкилированные дитиокарбаматы, например (2.27), устойчивы и поэтому действуют как таковые (механизм их действия рассматривается в разд. 2.3).
Г. Растворимость. У ароматических азотсодержащих гете-роциклов, например у пиридина, замещение атома водорода в группах —ОН, -NH2 или —СО—NH на метальную группу может резко повышать растворимость в воде. Но заместители, способные образовывать водородные связи (например, —NH2), уменьшают растворимость таких соединений в воде из-за образования водородной связи с высокополярным атомом азота цикла. Суть этого явления заключается в том, что сила взаимодействия между молекулами таких соединений больше, чем их сила взаимодействия с молекулами воды. В результате увеличивается энергия кристаллической решетки и вещество выпадает в осадок.
Это явление редко встречается у ациклических соединений. Влияние метильной группы на растворимость гетероциклических соединений — следствие способности этой группы нарушать образование ассоциатов, связанных водородной связью, а не прямой эффект ее электронного влияния.
Растворимость некоторых производных птеридина (2.32) (в воде при 20 °С) следующая: 4-аминоптеридин 1 :400, 4-ди-метиламиноптеридин 1:2 [Albert, Brown, Cheeseman, 1952b],
66 7-гидроксиптеридин 1 :900, О- и N-метильные производные 1:50, 6-аминопурин (аденин) (4.3) 1:1100, 6-демитиламинопу-рин 1 : 120 [Albert, Brown, 1954].
В настоящее время основными свойствами, определяющими биологическую активность, считают: 1) распределение, 2) ионизацию (или другой показатель распределения электронов) и 3) стерическое соответствие (форма). Понимание того, что физико-химические свойства определяют биологическое действие лекарственных веществ, расширило существующие ранее представления о природе рецепторов и в число рецепторных молекул были включены нуклеиновые кислоты и коферменты.
Это раскрыло новые возможности для создания лекарственных веществ. Так, было установлено, что без ущерба для биологической активности можно заменять один цикл другим (если при этом сохраняются данные физические свойства). Например, при замене акридинового цикла на антраценовый противобактериальные свойства сохраняются. Принцип замены гетероцикла на его физический эквивалент был успешно применен при поиске противомалярийных препаратов. В алкалоиде хинине хинуклидиновый цикл сначала был заменен на алифатическую цепь —CH(OH)—OH2—NR2, а затем второй ге-тероцикл (хинолин) был заменен на нафталиновый (разд. 10.3.5). Эти изменения структуры не только не ослабили, но даже усилили противомалярийное действие вещества. Полученная молекула перестала быть субстратом для метаболизи-рующих ферментов, а физико-химические свойства, определяющие биологическую активность, были сохранены.
Этот принцип относится не только к замене колец, но и атомов. Замена атома углерода (в группе —CH(OH)—CH2—) в молекуле октопамина (2.35), нейромедиаторе насекомых, на атом азота (группа —'N = CH-) привела к получению серии новых инсектицидов, из которых лучшим был широко используемый хлордимеформ (2.36) (сверхсильный агонист для насекомых). Его инсектицидное действие обусловлено сильными агонистическими свойствами [Evans, Gee, 1980].
2.6. Корреляции и нх перспективы
он
Cl
Me
HC-CH2-NH,
он
Октопамин
N=CH-NMe.
¦2
(2.35)
5*
67 На примере активных аналогов антигипертензивного препарата каптоприла (9.50) видно, как широко можно варьировать структуру молекулы, не изменяя при этом стереохими-ческие свойства. Для проявления активности необходимо образование водородной связи между карбонильной группой вещества и рецептором. При этом неважно, входит ли эта группа —C=O в состав амида, эфира или же является кетогруп-пой. Ее можно даже заменить на сульфаниламидную группу [Condon et al., 1982].
