Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии" -> 22

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии — М.: Медицина, 1989. — 400 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostfizhimosnovt11989.djvu
Предыдущая << 1 .. 16 17 18 19 20 21 < 22 > 23 24 25 26 27 28 .. 177 >> Следующая


Специалисты в области химиотерапии, воспитанные па примере действия пенициллина, обычно считают, что большинство агентов образует в организме ковалентные связи. Но ученые, работающие в области фармакодинамики, привычные к много-

51 Рис. 2.2. Отмывка лекарственного вещества с рецептора. Опыт с гистамииом: кишечник морской свинки погружали попеременно в исследуемый и в стандартный растворы (их объемы доводили до 2 мл с помощью изотонического раствора хлорида натрия). С — стандартный раствор (1 :5 000 000): а) 0,1 мл; б) 0,07мл; в) 0,09мл; И — исследуемый раствор (0,1 мл).

После каждоге определения ткаиь промывали изотоническим раствором хлорида натрия, возвращая ее в исходное состояние. (Результаты опыта: 0,1 мл исследуемого раствора соответствует 0,09 мл стандартного раствора).

кратно повторяющимся отмывкам органов, лучше ориентируются в этих вопросах. На рис. 2.2 приведен типичный пример отмывки лекарственного вещества с рецептора. Совершенно очевидно, что большинство известных лекарственных веществ образует с рецептором слабые лабильные связи — ионные, водородные и ван-дер-ваальсовые (разд. 8.0).

Б. Уязвимость скоростьлимитирующих ферментов. В последовательности биохимических реакций наиболее чувствительным к действию лекарственных веществ оказывается фермент, определяющий скорость всего процесса [Krebs, 1957]. Примером может служить триозофосфатдегидрогеназная система гликолиза. В связи с этим представляется наиболее целесообразным создание лекарственных веществ, ингибирующих ферменты, лимитирующие скорость данного биохимического процесса.

В. Конформационные изменения лекарственных веществ и их рецепторов. Так как субстраты часто изменяют конформацию рецептора, и наоборот [Koshland, 1964], вполне допустимо, что рецепторы и лекарственные вещества также могут изменять конформации друг , друга. Некоторые лекарственные вещества имеют жесткую структуру, но другие могут деформироваться под действием рецептора. В свою очередь и сам белковый рецептор может деформироваться под действием лекарственного вещества настолько, что лекарственное вещество входит в им же созданную в рецепторе полость (так называемый случай «наведенного соответствия»). Эта концепция более подробно рассмотрена в разд. 7.5.2 и 9.0; конформационные изменения см. разд. 12.3.

Физиологический ответ определяется воздействием на непре-равный, последовательно расположенный ряд рецепторов, а лекарственное вещество избирательно действует только на один

52 из них. Например, для снижения давления крови можно воздействовать на периферические сосуды апрессином (11.47) или нитритами или на более высокое звено и блокировать симпатические нервные окончания ?-блокаторами типа анаприлина (12.56). А можно подняться еще выше и заблокировать симпатические ганглии гексонием (7.30). Наконец можно воздействовать и на высший уровень, ЦНС, катапрессаном (12.53). Все эти типы лекарственных веществ различаются по химическим и физическим свойствам и действуют на химически различные рецепторы.

Г. Изофункциональные рецепторы. Так же как существуют изофункциональные ферменты (разд. 4.2), существуют и изофункциональные рецепторы. Например, АХЭ кишечника овец менее чувствительна к действию фосфорорганических соединений, чем изофункциональный фермент (рецептор) паразитирующих глистов, что и позволяет вести с последними успешную борьбу [Lee, Hodsden, 1963]. АХЭ домашней птицы в отличие от АХЭ млекопитающих не ингибируется бисчетвертичными аминами типа оксазила или гидролизующимися бисчетвертичными эфирами типа дитилина (7.29). В организме человека существует по меньшей мере четыре рецептора катехоламинов (разд. 12.4), два гистаминовых (разд. 9.4.5) и два холиноре-цептора (никотиновый и мускариновый) (разд. 12.6). Для всех этих рецепторов найдены избирательные агонисты и антагонисты.

Д. Последовательные рецепторы. В некоторых особых случаях связывание агониста с его первичным рецептором само по себе еще не приводит к физиологическому ответу. Например, ти-реоидный гормон L-тироксин (11.14) сначала связывается с рецептором на белке преальбумине. Этот комплекс переносится кровью в щитовидную железу, где гормон взаимодействует с другим рецептором. По данным рентгеноструктурного анализа в молекуле преальбумина (ОММ 55 000) существуют два одинаковых канала, каждый из которых с высокой аффинностью (IO7 M-1) связывает по одной молекуле L-тироксина. При этом фенольная группа L-тироксина оказывается в середине белковой молекулы, а его аминокислотная часть — около входа в канал, так что его группа СОг~ сближается с группой NH3+ лизина. Средняя часть молекулы гормона (дифениловый эфир) жестко фиксируется в канале за счет тесного контакта с тремя «комплементарными карманами» в белке. В D-тироксине в отличие от L-изомера группа NH3+ располагается напротив группы ЫНз+ белка и кулоновское отталкивание ослабляет взаимодействие с рецептором [Andrea et al., 1980].

Для стероидных гормонов конечным рецептором является ДНК, что следует из антагонистического действия актиномици-на D (специфического ингибитора ДНК-зависимого синтеза РНК); их первые рецепторы — белки. Существование в матке, влагалище и передней доле гипофиза белков, специфичных для
Предыдущая << 1 .. 16 17 18 19 20 21 < 22 > 23 24 25 26 27 28 .. 177 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed