Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
При введении метильных групп в триазиновые гербициды растворимость последних также увеличивается. Такие несимметричные производные, как атразин (2.29), значительно более растворимы в воде, чем симметричные низшие гомологи, например симазин (4.62). Растворимость этих двух веществ в воде при 25 °С равна соответствено 70 и 5 частей на 1 мл. Вследствие этого атразин значительно более токсичен для листьев.
Cl
I
N^N
АЛ
Et-HN N NH-і Pr Атразин (2.29)
Резкое изменение биологической активности, вызванное введением инертного заместителя, наиболее отчетливо можно наблюдать в гомологических рядах. Обычно в гомологическом ряду биологическая активность повышается при переходе к каждому последующему члену ряда до определенного предела, когда очередное прибавление группы —CH2— влечет за собой значительное уменьшение или даже полное исчезновение биологической активности. Такое изменение биологической активности для соединений одного гомологического ряда наблюдается
58 ZJ
о
О JJ л о
X. с:
о- о
5 r> п
х с л
о 5,4
л а.
6,6
5,8
6,2
5,4
3,4 3,0
3,4 3,8 4,2 4,6 5,0 5,4 5,8 6,2 6,8 log растворимости, моль/лХЮ-9 /л
S .Ъ t yphosus
Рис. 2.3. Зависимость бактерицидной активности (концентрация) от растворимости неразветвленных первичных спиртов.
для разных видов биологической активности у различных членов ряда. Неудивительно, что по мере удлинения цепи токсичность возрастает, так как дополнительная метиленовая группа обеспечивает возможность образования дополнительных ван-дер-ваальсовых связей. А это означает увеличение адсорбционной способности соединения, обеспечивающей связь с рецепторами организма. При этом, однако, увеличения десорбционных сил не происходит, так как кинетическая энергия молекулы не зависит от ее размера. Резкое уменьшение биологической активности стало понятным после того, как Ferguson (1939) показал, что логарифмы эквитоксических концентраций различных членов гомологического ряда лежат на прямой. На прямой лежат и логарифмы их растворимостей, причем эти две прямые не параллельны друг другу, а именно в точке их пересечения и отмечается скачок биологической активности в данном гомологическом ряду (рис. 2.3). В разд. 15.0 этот эффект рассматривается с точки зрения зависимости термодинамической активности от концентрации лекарственного вещества.
На рис. 2.3 приведены графики зависимости логарифма токсических концентраций первичных спиртов от логарифма их растворимости в воде. Как видно из этого рисунка, грамотри-цательная бактерия В. typhosus крайне чувствительна к воздействию спиртов. Даже для октилового спирта летальная концентрация не превышает предела его растворимости. В то же время грамположительный Staphylococcus aureus менее чувствителен к спиртам, поэтому бактерицидный эффект для этого микроорганизма достигается при более высокой концентрации. В результате резкое исчезновение биологической активности наблюдается на уровне амилового спирта, поскольку экстраполированная для гексилового спирта летальная концентрация превышает его растворимость. Показанная на рис. 2.3 пунктиром «кривая насыщения» идет под углом 45°, т. е. логарифм раство-
59 римости в каждой точке равен логарифму токсической концентрации. На этой прямой должны лежать точки для веществ воображаемого ряда, обладающих оптимальной активностью в насыщенных растворах.
Иногда утрата биологической активности высшими гомологами объясняется иными причинами. Например, у первичных алифатических аминов кривые растворимости и токсичности расположены одинаково. Однако максимум токсичности в отношении большинства бактерий достигается для соединений с числом углеродных атомов, близким к 12 (додециламин), а при добавлении к длинной алифатической цепи еще одного или двух атомов углерода происходит резкое снижение антибактериальной активности [Fuller, 1942]. Следует отметить, что это происходит у тех гомологов, у которых при дальнейшем удлинении цепи увеличивается способность к образованию мицелл (разд. 14.0). Так, например, критическая концентрация мицел-лообразования при переходе от амина Ci2 к амину Cu понижается с 0,01 до 0,003 [Klevens, 1948]. Содержание мономера (неассоциированных молекул) уменьшается при переходе к каждому следующему члену гомологического ряда даже в умеренно разбавленных растворах. Если предположить, что бактериальные рецепторы и мицеллы конкурируют друг с другом в захвате неассоциированных молекул (что вполне вероятно), то легко понять, каким образом это снижение концентрации мономера может привести к резкому уменьшению биологической активности.
Б. Влияние стерических факторов на ковалентную гидратацию. Метильная группа может препятствовать присоединению молекулы к соседней двойной связи, в результате чего липо-фильность такого соединения резко возрастает. Прежде чем обсуждать этот удивительный эффект, рассмотрим явление ко-валентной гидратации. Наличие перегиба на кривой потенцио-метрического титрования птеридин-6-она [Albert, Brown, Cheese-man, 1952] помогло обнаружить способность азотсодержащих гетероциклов (хотя бы в виде одной из ионных форм) ковалентно присоединять воду по двойной связи [Albert, 1967, 1976; Perrin, 1965а]. Так, например, молекула хиназолина в водном растворе существует преимущественно в безводной форме (2.30), а ее катион — в виде гидрата (2.31) [Albert, Armarego, Spinner,
