Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
1961].
Хиназолин (2.30)
Гидратирозанный хиназолин (натион) (2.31)
Птеркдин (2.32) X нм
Рис. 2.4. УФ-сиектр водного раствора хиназолина (сплошная линия — неиони-зированный образец, пунктир — катион).
Наличие ковалентной гидратации можно установить тремя методами, фиксирующими исчезновение двойной связи: 1) ультрафиолетовый спектр сдвигается в коротковолновую область; 2) определение констант ионизации указывает на ослабление кислотных или усиление основных свойств; 3) в спектре протонного магнитного резонанса (ПМР) происходит сдвиг сигнала в сторону слабого поля. Более того, первый и третий методы дают информацию и о строении гидратированной формы. Значения констант в этих методах могут быть предсказаны по данным для изомеров или молекул, содержащих в цикле на один атом азота меньше или не содержащих бензольного кольца. В свою очередь значения для гидратов близки к таковым для соответствующих дигидросоединений.
Например, спектр хиназолина при подкислении раствора неожиданно резко смещается в сторону более коротких волн (рис. 2.4), а значение рКа становится равным 3,51 (равновесное значение) вместо 1,9 (величина рКа для безводной формы, определенная методами изучения быстрых реакций) [Bunting, Perrin, 1967]. Если к углеродному атому, атакуемому ОН-группой воды, присоединена метильная группа, то ковалентная гидратация подавлена. Этот эффект зависит в первую очередь от стерических факторов, но усиливается индукцией [Albert et al., 1961]. Поэтому в случае 4-метилхиназолина при подкислении происходит нормальное смещение спектра (рис. 2.5), а величина рКа равна 2,52, что совпадает с расчетным значением.
Птеридин (2.32) обнаруживает более высокую склонность к гидратации, чем хииазолин; даже его нейтральная молекулй гидратирована на 22% (в воде при 20 0C). И в этом случае введение метильной группы в положение 4 в значительной степени препятствует гидратации как самого птеридина, так 2-ами-
6t 220 280 340
X им
Рис. 2.5. УФ-спектр водного раствора 4-метилхииазолина (сплошная линия — неионизированный образец, пунктир — катион).
ноптеридина [Albert, Howell, Spinner, 1962] и птеридин-2-она [Albert, Howell, 1962]. Птеридин-6-он гидратируется по двойной связи в положениях 7 и 8 [Brown, Moson, 1956]; этот процесс подавляется введением метильной группы в положение 7 {Albert, Reich, 1961].
Появление в результате ковалентной гидратации новой гидр-оксильной группы приводит к снижению коэффициента распределения соединения в системе масло — вода и уменьшению его способности проникать через мембраны. А наличие метильной группы в соответствующем положении может увеличивать способность вещества проникать через мембрану вследствие уменьшения гидратации (разд. 17.1), а это, в свою очередь, может полностью менять его физиологические свойства.
Природные птеридины могут существовать в гидратирован-ной, как, например, ксантоптерин, или безводной форме, например, 7-метилксантоптерин [Albert, Reich, 1961; Inoue, Perrin, 1962]. Некоторые природные вещества могут находиться в равновесии с ковалентно-гидратированной формой: афлатоксин, с помощью которого грибок Aspergillus flavus переваривает пищу [Patterson, Roberts, 1972]; антрамицин (4.43), пирролобен-зодиазепиновый антибиотик [Goldberg, Friedman, 1971]; алкалоид хортиамин, понижающий давление крови [Pachter et al., I960]; тетродотоксин, блокатор натриевых каналов из японской рыбы фугу [Goto et al., 1965], а также эргоалкалоиды при экспонировании на свету [Hellberg, 1959]. Вполне вероятно, что окислению пуринов ксантиноксидазой предшествует их ковалентная гидратация, хотя в равновесной смеси может содержаться лишь небольшое количество гидратированной формы (Bergmann et al., 1960].
62 В. Влияние стерических факторов на хелатообразование.
Противобактериальное действие 8-оксихинолина (разд. 11.7.1) в значительной степени подавляется при введении метильной группы в положение 2 [Albert et al., 1974]. Этот эффект метильной группы, по всей вероятности, обусловлен стерическими препятствиями при контаке активного участка с биологической поверхностью. Даже просто в растворе 2-метил-8-оксихинолин способен при комплексообразовании различать катионы Al3"1" и Fe3+, что также связано со стерическим влиянием метальной группы. Примеры стерических затруднений, вызываемых метальной группой, приводятся в разд. 11.4.
Г. Влияние стерических факторов на взаимодействие с рецепторами и ферментами. Большинство молекул, способных, связываться с холинорецепторами (имитируя действие муска-рина), содержат четвертичный атом азота, у которого один и& заместителей представляет собой неразветвленную цепь из пяти атомов (разд. 12.6). Дополнительное введение еще хотя бы одной метиленовой группы в эту цепь приводит к исчезновению» биологической активности. Наиболее активные молекулы в качестве двух других заместителей содержат метильные группы,, причем их замена атомом водорода или этильной группой приводит к резкому падению активности.
Ферменты также часто обладают настолько высокой специфичностью, что введение или удаление одной метильной группы в молекуле субстрата или кофермента может привести к. резкому уменьшению или даже к полному исчезновению их. способности взаимодействовать с ферментом. В начале этой главы уже рассказывалось о влиянии метильной группы на биологическую активность тиамина.
