Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Еще одним примером служит индолилуксусная кислота. (4.82), природный регулятор роста растений, утрачивающая активное биологическое действие при введении метильной группы в положение 2. В то же время наличие метильной группы в положении 2 абсолютно необходимо для проявления биологической активности витаминов группы К, например менафтона-(2.,33).
Иногда метальная группа усиливает биологический эффект лекарственного вещества, нарушая его структурное соответствие разрушающему ферменту. Так, гипертензивное действие фенамина (1-метил-2-фенилэтиламин) (9.44) длительнее, чему 2-фенилэтиламина. Это объясняется устойчивостью фенамина к действию моноаминоксидазы (МАО), которая, однако, быстро разрушает 2-фенилэтиламин [Blaschko, 1952]. Точно также можно усилить действие кортикостероидов и стероидных половых гормонов введением метильной группы. Так были получены многие эффективные лекарственные вещества. Вероятно,, инертные заместители нарушают стерическое соответствие молекул стероидов с разрушающими их ферментами [Ringold,,
62 о
о
H II
Me O^n H u
Барбитуровая кислота
(2.34)
О
Менафтон (2.33)
2.5.2. Электронные влияния
Метильная группа — один из немногочисленных заместителей, всегда проявляющих электронодонорные свойства как по индуктивному механизму, так и за счет сопряжения (разд. 17.2).
А. Электронные влияния на ионизацию. Электронодонорная метильная группа, связанная с атомом углерода, повышает основность и понижает кислотность. Присоединение метильной группы к атому азота, т. е. образование вторичного амина, приводит к увеличению основности, однако третичные амины обычно слабее, чем вторичные. Такие изменения основности чаще всего невелики и не превышают одной единицы рК, но они могут повлиять на биологическое действие, если рК отличается от pH, при котором проводится биологический эксперимент, не более чем на одну единицу (разд. 10.0). В таких случаях разница в единицу рК может привести к тому, что одно из двух лекарственных веществ окажется ионизированным в 10 раз сильнее. Если, как это часто бывает, одна из ионных ¦форм (например, катион) биологически намного активнее, чем другая (например, нейтральная молекула), то такое изменение ионизации может определить наличие или отсутствие биологической активности (разд. 10.3).
Основность трифенилметановых красителей значительно увеличивается при N-алкилировании (сложная химия этих соединений обсуждается в разд. 10.2). Из данных, приведенных в табл. 2.6, видно, что противобактериальная активность строго коррелирует со степенью ионизации исследованных веществ, т. е. биологическая активность зависит от присутствия «химически инертных групп».
Совершенно очевидно, что при метилировании кислотных —ОН или —NH групп пропадает их способность к ионизации. В ряду производных барбитуровой кислоты это приводит к следующим результатам. В водных растворах барбитуровая кислота существует в триоксо-форме (2.34), и в результате отщепления протона от атома С-5 образует моноанион, являющийся довольно сильной КИСЛОТОЙ (рКаЗ,9). Введение одной алкильной группы в положение 5 незначительно снижает кис-
64 Таблица 2.6. Зависимость между ионизацией и противобактериальиой активностью в ряду трифенилметановых соединений
Соединение (} R2N+ NRa P (все четыре) PK (равновесная) Процент ионизированной формы прн pH 7,3 Минимальная бак-териостатическая концентрация для Staph, aureus (24 ч прн 37 °С и pH 7,3)
Фиолетовый Дебиера H 5,38 2 1: 20 000
Малахитовый зеленый CH3 6,90 28 1: 80 000
Бриллиантовый зеленый C2H5 7,90 80 1:1 280 000
лотность, но при двух заместителях такой анион образоваться не может. В этом случае происходит отщепление от N-3 и образуется анион по положению 3, но такая кислота значительно слабее. Так, для барбитала (5,5-диэтилбарбитуровой кислоты) величина рКа равна 7, 9, т. е. в IO4 раз меньше, чем для самой барбитуровой кислоты. Поэтому введение двух энертных этильных групп резко сказывается на биологической активности. Соединение с рКа 3,9 полностью ионизировано при pH 7,3 (разд. 17.0) и не проникает через ГЭБ, тогда как соединение с рКа 7,9, как у барбитала, при pH 7,3 ионизировано только на 20% и легко проникает через барьер. Для снотворного действия настолько важна липофильность, что заместители в положении 5 все вместе должны содержать не менее четырех атомов углерода (см. главу 15).
Б. Электронные влияния на окислительно-восстановительные (редокс) потенциалы. Смещение электронов от С-метиль-ной группы приводит к снижению редокс-потенциала (Eo). В результате вещество становится более активным восстановителем и менее активным окислителем (т. е. оно становится более устойчивым к восстановлению), чем его неметилированный гомолог. Редокс-потенциал (определение которого дано в разд. 11.4) отражает равновесие между окисленной и восстановленной формами (все величины редокс-потенциалов, приведенные в этой книге, даны относительно потенциала нормального водородного электрода).
Введение метильной группы в положение 2 молекулы 1,4-нафтохинона для получения соединения (2.33) снижает потенциал до +408 мв, т. е. на 76 мв [Fieser, Fieser, 1935]. Потенциал +408 мв вполне достаточен для окислительного агента в живой клетке. С другой стороны, восстановительный потенциал NAD равен 280 мв, и это значение так мало, что замещенный NAD с еще чуть более низким потенциалом будет, по всей вероятности, уже неспособен к восстановлению в соответству-
