Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
55 рентно вытесняется АХ, диметилтубокурарином и декаметонием [Weber et al., 1971]. Более подробно об использовании зондов, их преимуществах и недостатках см. Lee (1982). В настоящее время выходит многотомное издание, посвященное рецепторам [O'Brien, 1979]1.
2.5. Изменения в молекуле и биологические свойства
Можно найти две очень близкие по строению молекулы, из которых биологической активностью обладает только одна. Как же объяснить, почему вещества, отличающиеся друг от друга лишь наличием или отсутствием одной метильной группы, так различно ведут себя в условиях биологического эксперимента?
Настоящий раздел посвящен исследованию влияния метиль-ных и метиленових групп, относимых обычно к «химически инертным». При соответствующем расположении в молекуле они вследствие хорошо известных стерических и электронных влияний могут существенно изменить ее химические свойства. При этом, естественно, изменяются и биологические свойства, зависящие от химического строения.
2.5.1. Влияние стерических факторов
Существует два типа стерических эффектов, обусловленных наличием в молекулах небольших инертных групп. Эффекты первого типа обнаруживаются даже в водных растворах, эффекты второго требуют для своего проявления соответствующей частично комплементарной поверхности, как, например, в ферментативных реакциях.
А. Влияние стерических факторов на растворимость. Введение в молекулу метильной группы приводит к уменьшению растворимости соединения в воде, так как метальная группа обладает гидрофобными свойствами (разд. 17.1) и вследствие этого обычно снижает растворимость. Однако известны исключения из этого правила. В табл. 2.4. приведены величины растворимости в воде для некоторых алифатических спиртов, из которых видно, что растворимость амиловых спиртов увеличивается; с разветвленностью боковых цепей. Это связано с существованием прочных водородных связей между молекулами воды. Для того чтобы вещество растворилось в воде, оно должно раздвинуть молекулы воды, т. е. разорвать водородные связи, что легко достигается в случае низших спиртов, метанола и этанола, так как гидроксильные группы составляют значительную часть их молекул и способны легко образовывать водородные связи
1 О рецепторах лекарственных веществ см. также Сергеев П. В., Шима-новский Н. Л. Рецепторы физиологически активных веществ. M., 1987; Комиссаров М. В. Механизмы химической чувствительности синаптических мембран. — Киев, 1986. — Примеч. ред.
56 Таблица 2.4. Растворимость спиртов в воде (г на 100 г воды при 20 0C) [Ginnings, Baum1 1937]
Спирт Растворимость
Пентанолы 2,4 4,9
СН3—СН2—СН2—СН2—СН2—ОН CH3-CHa-CH2-CH-CH3
ОН
CH3 1
I СНз—С—СН2—СНз 12,2
ОН
н-Бутанол (для сравнения) 8,2
с молекулами воды. В то же время у высших спиртов решающее значение приобретает алифатическая боковая цепь, не способная проникать в промежутки между молекулами воды и раздвигать их, и поэтому она вытесняется из воды, увлекая за собой всю молекулу. Влияние алифатической цепи значительно слабее у спиртов с гидроксильной группой, расположенной ближе к середине молекулы (так, например, растворимость третичного амилового спирта выше, чем его низшего гомолога и-бута-нола). Неудивительно и то, что из-за гибкости более длинной цепи растворимость 2-аминомасляной кислоты в воде выше, чем растворимость 2-аминопропионовой кислоты (аланина) [Cohn et al, 1934].
Растворимость ряда сульфамидопиримидиновых препаратов при введении метильной группы резко повышается (табл. 2.5). На первый взгляд это кажется странным, так как эти вещества представляют собой кислоты и добавление каждой новой метильной группы снижает степень ионизации кислотной группы (—SO2NH—) за счет индукционного эффекта метильных групп (разд. 17.2). Например, сульфазин менее растворим, чем его метильные производные, хоят он имеет наибольшую степень ионизации из всех членов этого ряда, а ионы, как правило, растворяются лучше, чем нейтральные молекулы. Увеличения растворимости при введении метильных групп можно ожидать и в других соединениях, похожих по сложности и жесткости структуры. Очевидно, метильные группы стерически затрудняют быструю адсорбцию молекул уже растворенного вещества на кристаллической решетке твердой фазы, что и смещает равновесие в сторону увеличения растворимости. Количественные определения растворимости трех веществ (см. табл. 2.5) были проведепы при pH 5,2, так как именно в этих условиях практически происходит дезинфекция мочевых путей,
57 Таблица 2.5. Увеличение растворимости в воде, вызванное введением метильных групп [Gilligan, Plimtner, 1943]
NH-SO2-^ Ч—NH2
Ri R2 Лекарственное рКа вещество Процент ионизированной формы при pH 5,2 Растворимость при pH 5,2 (37 0C). м м оль/л
H H Сульфазин 6,5 3,9 0,0005
CH3 H Сульфамеразин 7,1 1,4 0,0013
CH3 CH3 Сульфадиме- 0,7 0,0024
зин 7,4
а также выведение лекарственного вещества почками (все три вещества значительно менее растворимы, чем их ацетильные производные; в противном случае большее значение имели бы данные о растворимости этих производных). Аналогично меняются величины растворимости этих соединений при pH 6,0 и 7,0.
