Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Нетривиальный подход к лечению опухолей мозга основан на использовании изотопа 10B. Сам он не радиоактивен, но обладает необычайной способностью захватывать нейтроны. Соединения бора плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, но в опухолях этот барьер нарушен, и поэтому они накапливаются в злокачественной ткани, что было впервые показано Kruger (1955) на мозге мышей. При облучении нейтронами атомы 10B их захватывают и распадаются с излучением альфа-частиц, обладающих в 100 млн раз большей энергией, чем нейтроны. Нормальная ткань мозга не повреждается ни нейтронами, ни альфа-частицами, так как у них длина пробега в тканях всего около 10 мкм.
Обычно бор вводится больным в виде карборана — циклического соединения, имеющего формулу CsH12Bi0. Для повышения сродства к белкам к карборану присоединяют две мсркап-тогруппы. Так как в природной борной кислоте всего 19% 10B (а в основном 11B), то для терапевтических целей ее приходится дополнительно обогащать. Спустя час после введения препарата через соответственно расположенное отверстие в черепе направляют пучок нейтронов из атомного реактора. Впервые в клинике этот метод применили в Токио [Hatanaka, Sano, 1973; ср. Wong, Tolpin, Lipscomb, 1974].
При рентгеноскопии органов, избирательно накапливающих йод, в качестве рентгеноконтрастных средств применяют органические соединения, содержащие радиоактивный изотоп 137I. Для контрастирования желчных путей и желчного пузыря
73 перорально назначают нопаноевую кислоту (3.1) или ее натриевую соль — [3-(3-диметиламинометиленамино-2,4,6-трийодфе-нил) пропионат натрия]. При исследовании мочевых путей применяют триомбрин (3.2) или его изомер — иоталамовую кислоту (5-ацетамидо-М-метил-2,4,6-трийодфталамовая кислота).
CO2H
H2N I CH2CH(Et)CO2H MeCO-NH I NH-COMe Иопаноевая кислота Триомбрин
(3.1) (3.2)
О
Il
F/NNH
N о H
5-Фторурацил (3.3)
Различные N-замещенные производные фенотиазина, содержащие боковые цепи основного характера, например антигис-таминный препарат дипразин (пипольфен) и транквилизатор амиказин, обладают способностью накапливаться в тканях глаза человека и других млекопитающих. Зачастую при этом их концентрация в глазах в 50 раз превышает таковую в других тканях [Potts, 1962]. Каждый природный стероид имеет свой транспортный белок, при помощи которого он достигает ядерной ДНК той клетки, на которую он избирательно действует (разд. 2.4).
Примеры избирательного распределения можно найти и среди противоопухолевых препаратов. С учетом того, что большинство опухолевых клеток захватывают урацил сильнее, чем здоровые, был синтезирован и вошел в клиническую практику 5-фторурацил [Heidelberger et al., 1958], применяющийся сегодня для лечения рака кожи (при чешуйчатой и базальной карциноме). Этот препарат настолько избирателен, что 5% мазь можно наносить на пораженные участки прямо незащищенной рукой и покрывать ею все лицо и тело в зависимости от степени поражения. При этом 5-фторурацил действует только на малигнизированную ткань, которая при этом разрушается и заменяется новой здоровой кожей [Williams, Klein, 1970; Klein et al., 1972]. Излечение при хирургическом или диатермическом вмешательстве наступает быстрее, но после них остаютея шрамы. Биохимический механизм действия 5-фторурацила рассмотрен в разд. 4.0.
74 Дрожжи (включая поражающий людей Candida albicans) в отличие от бактериальных и животных клеток легко захватывают ди- и трипептиды, в том числе и обладающие фунги-цидной активностью пептиды с ацетилированной концевой аминогруппой. Однако они не захватывают пептиды с этерифици-рованной концевой карбоксильной группой в отличие от бактерий, осуществляющих этот процесс с легкостью [Lichliter, Naider, Becker, 1976].
Избирательность распределения может определяться исключительно размерами частиц препарата. Так, при ингаляции лекарственного средства частицы диаметром приблизительно 5 мкм задерживаются в носоглотке, 2 мкм — проникают в крупные бронхи, а <1 мкм — достигают мельчайших бронхов и альвеолярных сумок, что и необходимо для эффективного воздействия аэрозоля.
3.1. Всасывание, распределение и выведение лекарственных
веществ
При инъекционном или пероральном введении лекарственного вещества в организм для попадания на соответствующий рецептор оно обычно должно преодолеть одну или несколько полупроницаемых мембран. Например, противомалярийный препарат хингамин (10.31) при пероральном введении должен сначала преодолеть барьер между желудочно-кишечным трактом и кровотоком, затем пройти через мембрану эритроцитов и, наконец, через мембрану плазмодия (возбудителя малярии). По обе стороны мембраны концентрация лекарственного вещества непрерывно падает в результате его депонирования, выведения и инактивации. Где могут депонироваться лекарственные вещества? В липидах накапливаются жирорастворимые вещества (типа тиопентала); с нуклеиновыми кислотами и хондроитином связываются катионы (типа хингамина), а с сывороточным альбумином — анионы (типа сурамина и сульфамидов) [Brodie, Hogben, 1957].
