Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
dS/dt=— DA(C0-Ci),
где D — коэффициент диффузии1, А — стандартная площадь (обычно 1 мкм2), Со и Ci — концентрации снаружи и внутри соответственно.
Не менее важны и другие свойства лекарственных веществ, «апример способность к образованию водородных связей. Медленный процесс проникновения в мембрану соединений типа глицерина требует затрат изрядного количества энергии, необходимой для разрыва водородных связей между молекулами глицерина и воды и внедрения в липидный слой. Этот медленный процесс сменяется быстрым: все негидратирован-ные молекулы глицерина быстро выходят шз мембраны во внутриклеточное пространство. Напротив, липофильные молекулы типа фенобарбитала быстро проникают в мембрану и медленно из нее выходят.
Имеющая практическое значение константа проницаемости (К) может быть вычислена для конкретного вещества и конкретной мембраны по следующему уравнению [Lueck et al., 1957], описывающему квазистационарный процесс диффузии через проницаемую для раствора мембрану, разделяющую две перемешиваемые жидкости:
log (C0 - 2С|) - t + log C0,
где Со — первоначальная концентрация растворенного вещества, С,- — концентрация по другую сторону мембраны, t — время между измерениями. График зависимости log (Со—2Q) от времени представляет собой прямую линию с тангенсом угла наклона, равным —2К/2,3. Отсюда легко найти значения К. С другой стороны, K=ADDC/VL, где А — площадь поперечного сечения мембраны, L — толщина мембраны, V — объем каждой из двух камер (по обе стороны мембраны), D — коэффициент диффузии, D0 — коэффициент распределения между рас-
1 Коэффициент диффузии численно равен числу молекул растворителя, проходящих через единицу площади мембраны в единицу времени при разности концентраций, равной единице. Коэффициент диффузии является константой только для данной системы.
82 твором\и мембраной. Эта формула дает возможность определять также и другие важные характеристики.
Для веществ с OMM до 180 применим закон Грехема, согласно которому DVM является постоянной величиной, а скорость прохождения через мембрану пропорциональна квадрату OMM вещес^а [Thovert, 1910]. О количественных аспектах распределения см. также разд. 3.7.
На примерё сердечных гликозидов можно проследить связь проницаемости мембраны с коэффициентом распределения. Из всех применяемых в клинике сердечных гликозидов активнее всего накапливается в организме дигитоксин, наиболее липо-фильное соединение из этой группы. Он медленно выделяется-с желчью и в основном реабсорбируется из этой жидкости. Родственные дигитоксину гликозиды, более гидрофильные из-за наличия в стероидной части молекулы дополнительных остатков Сахаров, а также гидроксильных или карбоксильных групп,, выделяются в желчь еще быстрее. Например, дигоксин и лана-тозид С могут быть примерами сердечных гликозидов, которые именно по этой причине оказались менее эффективными лекарственными веществами [Wright, 1960]. О механизме действия сердечных гликозидов см. разд. 14.1.
Результаты измерения пассивной диффузии лекарственных веществ через искусственную лецитиновую мембрану совпадают с полученными на природных мембранах первого типа [Misra, Hunger, Keberle, 1966]. О других работах с искусственными мембранами см. главу 14 (том 2).
3.2.2. Мембраны второго типа
Эти мембраны характеризуются наличием в них специфического переносчика, обеспечивающего облегченную диффузию (система переноса). Перенос лекарственного вещества через эти мембраны совершается быстрее, чем при простой ди-фузии, но при равновесии концентрация его внутри и снаружи клетки уравнивается (в отличие от мембран третьего типа). Мембраны второго типа способствуют всасыванию ряда пищевых продуктов и, кроме того, влияют на всасывание метаболитов, плохо проникающих через мембраны первого типа ил-за высокой степени ионизированности или высокой гидрофильнос-ти. Транспортируемая молекула в мембране обратимо соединяется с переносчиком. Из-за малой толщины мембраны при связывании молекул снаружи и высвобождении внутри клетки переносчик может испытывать лишь незначительные конформационные изменения, поэтому даже простого изменения заряда может оказаться достаточным для того, чтобы молекула высвободилась. Для мембран второго типа характерно следующее: а) способность переносчика к насыщению, даже когда градиент концентрации благоприятствует диффузии, б) высокая химическая специфичность переносчика даже в случае
б*
83 стереоизомеров, в) возможность ингибирования переносчика веществами, структурно напоминающими субстрат, if г) отсутствие потребления энергии метаболизма при транспорте. Проверка интенсивности дыхания служит тестом для/отнесжния мембран ко второму или третьему типам. /
Наиболее полно изучен транспорт глюкозы нГ эритроциты человека [Wilbr an dt, Rosenberg, 1961]. Показало, что кроме D-глюкозы переносчик транспортирует D-маннозу, D-ксилозу и, несколько менее активно, D-арабинозу, а также некоторые синтетические неметаболизирующие сахара, такие как 3-0-ме-тил-О-глюкозу, 2-дезокси-0-глюкозу, 5-тио-В-глюкозу, 3-дезок-си-З-хлор-О-глюкозу и галактозу, отличающуюся расположением ОН-группы в положении 4.
