Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
ция 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина (II) с 2,3-дибромпропионовым альдегидом (III) и с п-аминобензоилч'-глутаминовой кислотой (IV):
ОН
СН„Вг
N// х NHS СНВг
н
X X/NH. С\ -КУ " ЧН
111
+ О + HaN<\ ^>conhchch2ch2cooh
А
ООН
11
IV
ОН
^ch„nh/ "Ч(ХШНСНСН»СН.СООН
N
h»n!
^n/S\n/ н
i
ООН
б) Конденсация 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина с боковой цепью фолиевой кислоты, например:
ОН
СНоВг
/ \\\ти
снвгсн^ч^-~\conhchch.,chxooh +
' ‘ h2n'\n^
JU12
•—У I
NHn
СОСН, СООН
Практическое значение имеет метод (а) — Валлера (1948), хотя выход фолиевой кислоты составляет не более 40—60% от теоретического, считая на п-аминобензоил-/-глутаминовую кислоту.
гс-Аминобензоил-/-глутаминовую кислоту (IV) получают конденсацией /-глутаминовой кислоты с я-нитробензоил-хлоридом и каталитическим гидрированием образующейся /г-нитробензоил глутаминовой кислоты. Этот трехстадийный синтез включает получение-/-глутаминовой кислоты, ее п-нитро-бензоильного производного и восстановление последнего в п-аминобензоил-глутаминовую кислоту. /-Глутаминовую кислоту получают из пшеничной муки, которую замешивают водой в густое тесто и в тестомесильной машине промывают водой с целью вымывания крахмала до отрицательной реакции с йодом. Высушенную и измельченную клейковину гидролизуют соляной кислотой при охлаждении и после перемешивания с активированным углем фильтруют через слой асбеста. Фильтрат после подкисления соляной кислотой концентрируют в вакуум-аппарате до кристаллизации и полученную таким путем /-глутаминовую кислоту после нейтрализации гидрокарбонатом натрия вводят в реакцию с п-нитробензоилхлоридом. Фильтрат, освобожденный от непрореагировавшего n-нитробензоилхлорида, после нейтрализации и фильтрации концентрируют в вакууме до кристаллизации. Гидрированием n-нитробензоилглутаминовой кислоты под давлением при 25—30 am и температуре 50° в присутствии скелетного никелевого катализатора ее превращают в я-аминобензоил-/-глутаминовую кислоту.
Требуемый для синтеза 2,3-дибромпропионовый альдегид (III) получают бромированием акролеина бромом (в среде четыреххлористого углерода), а акролеин — дегидратацией глицерина в присутствия бисульфата калия при нагревании до 200°.
Третий компонент — 2,4,5-триамино-б-оксипиримидин (II) получают конденсацией гуанидина с циануксусным эфиром. Для этой цели осуществляют синтез 2,4-диамино-б-оксипиримидина (V), его 5-нитрозо-производ-
ного (VI) и 2,4,5-триамино-6-оксипиримидина (II) гидрированием (VI) по
схеме:
/NHS
H„NC<C + C,H5OCOCH,CN
^NH • HCI
Гуаыидин хлоргидрат Циануксуснын эфнр
/Соч
CaHjONa HN CH.CN NaOH
I
HN^XNH2
Цианацетилгуанидин
ОН
N
H4N/
V
H2so4
н2о
NH.
OH
N
h-An/nh*
Сульфат 2,4-диамиио-6-оксипиримиднна
i H QO NaN°2, H2S*q4
OH N I
H4N/
VI
NO JH|\ 20 ат
NH,
Ni
OH
/4NH,
h9n
II
NH,
Конденсацию n-аминобензоилглутаминовой кислоты (IV) с 2,4,5-триа-мино-6-оксипиримидином (II) и с 2,3-дибромпропионовым альдегидом (Ш) (метод А. Труфанова и А. Кирсановой) проводят путем взаимодействия вначале первых двух компонентов (IV и II) в водной среде при 50° и затем прибавлением к фильтрату 2,3-дибромпропионового альдегида (III) при непрерывной нейтрализации образующейся бромистоводородной кислоты раствором едкой щелочи. Реакцию ведут в токе азота. Выделившийся осадок фолиевой кислоты после растворения в разбавленном растворе едкого натра, очистки активированным углем и фильтрации разлагают соляной кислотой.
Птероилглутаминовая кислота — желто-оранжевый мелкокристаллический порошок без запаха и вкуса, практически не растворима в воде, спирте и хлороформе, легко растворяется в разведенных щелочах, мало растворима в разбавленной соляной кислоте. При прибавлении к щелочному раствору разбавленной соляной кислоты, раствора перманганата калия до розового окрашивания (при 70—80 ) и последующего обесцвечивания раствором перекиси водорода возникает желтый фильтрат с синей флуоресценцией (фолиевая кислота).
Чистоту препарата определяют по отсутствию флуоресценции в присутствии соляной кислоты, хлоридов, потере в весе при высушивании в приборе Абдергальдена при 15—20 мм остаточного давления (не более 4%), тяжелых металлов.
Количественное определение производят по стандартной кривой.
Построение стандартной кривой. 0,05 г (точную навеску) м-аминобензойной кислоты, т. пл. 187—188°, растворяют в спирте (общее количество спирта 25 мл) и разбавляют водой до 50 мл. К 1 мл полученного раствора прибавляют 175 мл воды, 45 мл 10% ного раствора соляной кислоты, 2,5 мл раствора желатина (0,5 г желатина и 0,1 г бензойной кислоты в 100 мл воды) и разбавляют водой до 250 мл. 1 мл этого раствора соответствует 0,004 мг д-аминобензойной кислоты. В 5 колб емкостью 15— 20 мл помещают соответственно 0,5; 1; 1,5; 2; и 2,5 мл этого раствора и разбавляют водой до 5 мл. В каждую колбу прибавляют по 1 мл разведенной соляной кислоты, по 1 мл 0,1%-ного раствора нитрита натрия, перемешивают и оставляют на 5 мин. В каждую колбу прибавляют по 1 мл 12-%-ного раствора мочевины и спустя 5 мин прибавляют в каждую колбу 1 мл 0,1 % -ного
