Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
ОН
/ч
4-окси-5-метиленсульфокислота пиримидина (V)
N
СН.
CH.SO.H
и аммиак.
N^
V
Наконец, подобием спектров поглощения ультрафиолетового света установлено, что (III) является производным 6-аминопиримидина. Невыясненным оставалось место фиксации сульфогруппы и двух атомов углерода алифатического характера. При восстановлении .(V) натрием в жидком аммиа-
/Чсн
ДО ьпз
ке получено основание (VI) — i 9 которое при сравнении пи-
ch3Wnh2
VI
кратов оказалось идентичным с 2,5-диметил-6-аминопиримидином.
Для установления места связи пиримидинового и тиазолового циклов тиамин расщепляли жидким аммиаком, а также окисляли перманганатом бария; при этом был выделен диаминопиримидин, полученный также синтезом.
Из этого следовало, что пиримидиновый и тиазоловый компоненты тиамина связаны метиленовым мостиком, замещающим положение 5 пиримидинового цикла по третичному атому азота тиазолового цикла с образованием соли четвертичного аммониевого основания.
Подтверждением структуры тиамина явился синтез его производного— тиохрома, количественно получаемого окислением тиамин-хлорида щелочным раствором красной кровяной соли (А. Тодд с сотр., 1935). Тиохром оказался идентичным с красителем, выделенным из дрожжей Куном с сотр. в 1935 г.
В литературе описаны следующие методы синтеза витамина Вх: а) раздельный синтез пиримидинового (VII) и тиазолового (II) компонентов с последующей их конденсацией в витамин Вх (I):
/v уСН,
N-—СН3 + -> N СНА „ //NR» - HCI ч - ХНХН„ОН CH,L . .NH,
/Ч
N
СНХ1
3\до^ VII
2\
N-
II
I
сн,
CH2CH2OH
666
б) постепенное построение тиазолового цикла из пиримидинового (VIII) через тиоформильное производное (IX), конденсируемое с а-галогенирован-ным кетосоединением по схеме:
(TScHjNH. /^CH,N=CHSH
"* ? HCI 1 С^0Н)=СС1^
gh»\nJnh8 ’ C<N>H*
Vlil IX
/\/CHS\N_
CH3
CH*^n/NH* ls/CH2CH2OH,
Практическое применение нашел первый способ — раздельное получение пиримидинового и тиазолового компонентов с последующей их конденсацией (1954).
Для построения пиримидинового компонента также предложен ряд вариантов синтеза; из них наиболее важное значение приобрел метод Г. Че-линцева и 3. Беневоленской конденсации ацетамидина (X) с а-,ацетоксиме-тилен-Р-этоксипропионитрилом (XI) по схеме:
CN
icH2OCH2H5 /ч
I ОС н
CH3CNH2+СН8СООСН N 2 2 ?
•сн.
NH,
NH " 3s4K
X XI 2~Метнл-4-амино-5-этокси-
метнлпиримидин
Для синтеза тиазолового производного — 4-метил-5-Р-оксиэтилтиазола (XII) предложен ряд вариантов; из них практическое значение приобрел метод П. Лиснянского по схеме:
О S
Н NC^ г2s-> nc^ СН3СОСНВГСН2СН2ОСОСН3
2 2 Х-Н Бромацетопропнлацетат *
Формамид Тиоформамид
N-
СН3 N--,СН
NaOH
СНХНоОСОСН
wis ^ ^СНоСН2ОН
4-Метил-5-р-ацетокси- XII
этилтиазол
«
Синтез каждого из компонентов в свою очередь связан с рядом стадий; так, для синтеза бромгидрата 2-метил-4-амино-5-бром-метилпиримидина> из ^крилонитрила, спирта и едкого натра синтезируют Р-этоксипропионитрил
ch2=chcn + С2Н5ОН —— C2H5OCH2CH2CN
XII!
Из этилового спирта и муравьиной кислоты получают этилформиат: НСООН +с2н5он —s-^ НСООС2Н5 + н2о
Из (XIII) и этилформиата получают а-оксиметилен-Р-этоксипропионит-рил (натренолят — XIV):
GoH5OCH2CHoCN + HCOOC.Hs^^5^ C„H5OCHX=CHONa
”1
CN
XIV
Из натренолята (XIV) и хлористого ацетила получают а-ацетоксимети-лен-Р-этоксипропионитрил (ациленолят — XV):
CsH5OCHsC=CHONa + С1СОСН3 С2НвОСН2С=СНОСОСН3 + NaCi
CN
XIV
CN
XV
Из уксусной кислоты и аммиака в присутствии катализаторов (А1203> ТЮ2 и др.) получают при 500° ацетонитрил (XVI):
500е
CH3COOH4-NH3^CH3COONH4~hT6CH3CONH,—H~o CH3CN
2 XVI
Из ацетонитрила, спирта и хлористого водорода получают хлоргидрат ацетоиминоэфира (XVII):
/NH
CH3CN + С.Н-ОН + HCI CH3Cf \ • НС1,
чОС2Н5
XVII
а из последнего и спиртового раствора аммиака — хлоргидрат ацетамидина (XVIII):
,NH мн /NH
снх/ *^^CH3C<f -НС1 + С2Н5ОН
ОСоН.
NH,
XVIII
Из аце^амидин-основания (XIX) и а-ацетоксиметилен-Р-этоксипропио-нитрила (XX) получают 2-метил-4-амино-5-этоксиметил пиримидин (XXI):
СНОСОСНз
II
ССН9ОСоН5
/н
СН3С</'1П -HCI сн3(^ • - к?н—
xnh2 I
NH2
XIX
NH
/4
N
H*c"w
XXI
ch2oc2h5
NH.
Последний получают обычно с низким выходом, что объясняют способностью оксиметиленовых производных существовать в виде цис* и транс-изомеров:
ROCHXCN ROCHXCN
II и ||
HCOR ROCH
Цис Транс
V
причем лишь цис-форма способна образовывать пиримидиновое ядро.
Бромгидрат 2-метил-4-амино-5-бромметилпиримидина (XXII) получают действием раствора бромистого водорода в уксусной кислоте на 2-метил-4-амино-5-этоксиметилпиримидин (XXI);
СН3
/ч
N
11
\n^
XXI
СН2ОС2Н5 нвг
CH3COOFf
NH* СН
/ч
N
II . 3\n ^
XXII
CH.,Br
NH2 • HBr
+ C2H5OH
Тиазоловый цикл синтезируют в 4 стадии:
1) получением ацетопропилацетата (XXIV) из ацетопропилового спирта (XXIII) и уксусного ангидрида в присутствии пиридина при 140°; отбирают фракцию 100—115° при 22 мм остаточного давления:
CH3COCH2CH2CH2OH CH3COCH2CH2CH2OCOCH3
XXIII
XXIV
2) получение хлорацетопропилацетата (XXV) хлорированием ацетопропилацетата при 10—20°:
