Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
(СН ) СООН —hr>CSCHXHXHSC<4 ^ /(CM^LUUH НВГ HBr.HN^ - - ^NH.HBr
II
HSCH2CH2CH(CH2)4COOH
4
,.s
H \s/
III IV
(CH2)4COOH
Лучшие выходы получены Ридом (1955) при взаимодействии хлорангид-рида этилового эфира адипиновой кислоты (V) с этиленом в присутствии хлористого алюминия и превращения образующегося продукта (VI) путем перегонки в этиловый эфир Д7-октен-6-он-кислоты (VII). Присоединением бромистого водорода к (VII) и последующим восстановлением боргидридом натрия получают этиловый эфир 8-бром-6-оксиоктановой кислоты (VIII), который с помощью трехбромистого фосфора превращают в соответствующий 6,8-дибромид (IX). Из этого вещества готовят с помощью натрийбен-зилмеркаптида дибензилмеркаптопроизводное, которое при восстановлении натрием в жидком аммиаке превращают в 6,8-димеркаптоакриловую кислоту. Последующую циклизацию проводят умеренным окислением йодом или воздухом в присутствии соли трехвалентного железа:
СН2=СН2 + С1СО(СН2)4СООС2Н5 —С1СН2СН2СО(СН2)4СООС2Н5 -ГнсГ
V VI
Н Rr Р R г
СН2=ХНСО(СН2)4СООС,Н. -^^ГнГ ВгСНХНХНОН(СН2)4СООС2Н5--4
VII 4 VII]
RCH2CHXH(CH2)4COOCoH5
“I
R
IX
R=Br—, X, R=CeH5CH2S—, R=H—
Вещество (VII) гидрированием под давлением в присутствии серы и катализатора полисульфида кобальта может быть непосредственно переведено в сложный эфир.
При модифицировании синтеза может быть получена 6,8-дихлороктано-вая кислота (IX, R =С1) и обработкой ее сульфидом натрия и серой превращена в лМ-а-липоновую кислоту. Оба оптических антипода этой кислоты были приготовлены Фолькерсом с сотр. (1954—1955) и расщеплены с помощью /-эфедрина в ?/,/-3-ацетилтио-7-карбоэтоксигептановые кислоты.
Н. А. Преображенский с сотр. (1964) описал синтез липоновой кислоты исходя из хлорангидрида моноэтилового эфира адипиновой кислоты и этилена в среде бензола в присутствии пиридина, образующийся при этом этиловый эфир 8-хлороктанон-6-овой кислоты (VI) при взаимодействии с сульфидом натрия и серой (в присутствии спирта) превращен в липоновую кислоту т. кип. 155—160° при вакууме 0,05 мм рт. ст.
а-Липоновая кислота — желтые иглы, т. пл. 47,5—48,5°, [a]8g = = +104° (с = 0,88, бензол), в воде не растворима, легко растворяется в органических растворителях. Устойчива к кислотам и щелочам, но легко разрушается окислителями. Оптический антипод (—) а-липоновая кислота биологически не действует, рацемат обладает 50%-ной активностью. Соответствующая кислота с шестичленным циклом (5,8-тиооктановая кислота) биологически неактивна.
а-Липоновая кислота является новым членом группы витамина В и действует как коэнзим при окислительном декарбоксилировании пировино-градной кислоты. Применяют при некоторых заболеваниях печени и в детской практике при наличии в крови резус-фактора.
ГЛАВА XXXI
АНТИБИОТИКИ
Подназванием «антибиотики», или«антибиотическиевещества», понимают продукты обмена организмов, способные избирательно подавлять или убивать микроорганизмы (бактерии, дрожжи, грибы, вирусы и др.). На протяжении последних 20 лет антибиотики привлекли к себе внимание в качестве лекарственных средств в связи с их эффективным действием в отношении таких заболеваний, как туберкулез, пневмония и ряд других, против которых ранее не существовало радикальных средств борьбы. Поводом к изучению антибиотиков послужило открытие лечебных свойств тиротроцина в 1939—1940 гг., представляющего собой смесь нескольких полипептидов. Препарат этот оказался эффективным в отношении грамположительных бактерий как in vitro, так и in vivo и получил применение для лечения ран, ожогов и некоторых заболеваний уха, носа и горла.
В 1940—1941 гг. было открыто лечебное действие пенициллинов, применение которых в медицине оказалось успешным при лечении менинго-коккового менингита, сепсиса, ангин и других заболеваний, вызванных главным образом грамположительными бактериями. В 1944 г. был описан стрептомицин, действующий на ряд грамотрицательных и кислотоустойчивых бактерий, оказавшийся эффективным для лечения туберкулезного менингита, приводившего ранее к гибели больных. В 1947—1950 гг. были открыты антибиотики широкого спектра действия — левомицетин, хлортет-рациклин, окситетрациклин, тетрациклин, которые'при малой токсичности оказались весьма эффективными in vitro и in vivo для лечения многих заболеваний, вызываемых грамположительными бактериями (пневмония, менингит, гоноррея и др.). Позднее, в связи с появлением большого числа щтаммов грамположительных бактерий, в особенности стафилококков, ставших устойчивыми к пенициллинам, тетрациклинам и другим антибиотикам, были предприняты поиски новых антибиотиков, действующих на подобные формы микроорганизмов. Такими антибиотиками явились эритромицин (1952), олеандомицин (1954), ристомицин (1956) и др.
Для местного и внутриполостного применения, например для обработки ран при предоперационной подготовке больных, широкое использование получил неомицин (1949) и тождественные ему препараты (колимицин, мице-рин и фрамицин). Для борьбы с широко распространенными грибковыми поражениями применяют гризеофульвин, нистатин, леворин, трихомицин, амфотерицин Б. Помимо медицинского применения, антибиотики используют в животноводстве в качестве добавок к корму животных с целью стимулирования их роста. Некоторые антибиотики (хлортетрациклин и др.) нашли приме-
