Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Чистоту препарата определяют по бесцветности водного раствора, нейтральной реакции, отсутствию продуктов окисления (допускается лишь слаборозовое окрашивание 5 мл эфира при встряхивании с 0,1 г соли), морфина (допускается лишь слабая опалесценция с реактивом Майера в присутствии соляной кислоты).
Хранят под замком (список А), в банках оранжевого стекла.
Растворы апоморфина гидрохлорида готовят ex tempore. Высшая разовая доза—0,01 г, суточная — 0,03 г. Высшая разовая доза под кожу — 0,005 г, суточная под кожу — 0,01 г. Применяют в малых дозах в качестве отхаркивающего средства, в больших дозах (0,01 г) — при подкожном впрыскивании в качестве рвотного.
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ЗАМЕНИТЕЛИ МОРФИНА
Недостатки, свойственные морфину, — наркомания и побочное действие (на дыхание, кишечник и пр.), обусловили поиски заменителей, лишенных указанных свойств. К ним принадлежат многочисленные синтетические производные N-метилморфинана (I);
/V
Jx 1
/
NCH,
\/
Я
Одним из интересных лекарственных препаратов этого ряда оказался З-окси-М-метилморфинан (II), получаемый по схеме:
,CN
НС)/4!
СН-
=0
\соон |1 CN
L*—<5н
НО
-СОо
[HI* со
\хюн
UO//^K NH2 ch3o<^ ^>ch2coci НО7^
\/
.CN
-сн2
сн.
сн*~€3осн‘
СОСН2<^ ^ОСН, р2о5
пи Y NH
I н |% сн3х н8ро4
Т 4 /
NCH,
\/
11
474
Последний обладает анальгетическим действием, в то время как 2-и 4-окср производные N-метилморфинана неактивны. Строение N-метилморфинан доказано гофмановским распадом и гидрированием дес-основання до 12 ф-диметиламиноэтил)-октагидрофенантрена:
/V X /\
Гофманский
распад
NCH,
/
|Щ-
CH2N(CH,)2
/
1Л
CH2N(CH,)2
Это способствовало и синтезу З-окси-Ы-метилморфинана из цнклогексен (1)-илэтиламина (получаемого из циклогексанона и циануксусной кислоты и n-метоксифен ил уксусной кислоты. При гидролизе метоксигруппы в по следней стадии одновременно с циклизацией, осуществляемой 100%-hoi фосфорной или 48%-ной бромистоводородной кислотами, образуется 3-окси-N-метилморфинан.
Второе направление — поиски заменителей морфина, базирующиеся главным образом на синтезах веществ, содержащих отдельные элементы молекулы морфина: фенантреновый (я), изохинолиновый (б), пиперидино-вый (в), фурановый (г) с ариламиноалкильными сочетаниями (д) и (е) и др.
ОН
НО
:/‘NCH.
О
ОН
N
СН,
НО**’’
о
V4.A
но
.'NCH.
ОН
ОН
О.
СН9-СН
\
NCH.
СН3
H2C-HC^ хсн.
о
В СССР сннтез леморана (дроморана) осуществлен О. Ю. Магидсоном с сотрудниками (1962), с усовершенствованием отдельных стадий, в частности: 1-циклогексенилацетонитрила, р-циклогексен(1)-илэтиламина, метилового эфира я-метоксифенилглицпдной кислоты, 1-(я-метоксибензил)-Ю-оксидекагидроизохинолина, 1-(/г-метоксибензпл)-М-метил-10-оксидекаги-Дроизохинолина и З-окси-Ы-метилморфинаца (в виде соли d-винной кислоты).
Леморан — белый кристаллический порошок, т. пл. 113—115°, [a]ge = =—13?8—14,35°; по силе действия превосходит морфин в 3—5 раза. По Шуелеру (1946), обезболивающее действие морфина и синтетических заменителей связано с общностью межатомных расстояний между первым углеродным атомом N-алкильной цепи и углеродным атомом ароматического кольца, с которым эта цепь связана (5—5,5 А), а также между первым углеродным атомом N-алкильной цепи и конечным кислородным атомом (5—7,5 А). При замене N—СН3-группы морфина — N—СН2СН=СН2-груп-пой фармакологическое действие резко изменяется. Угнетение дыхания, снижение артериального давления, аритмия сердца и другие изменения в деятельности организма, вызываемые морфином, снимаются налорфином.
NALO RPHINUM
НАЛОРФИН. ГИДРОХЛОРИД N-АЛЛИЛНОРМОРФИНА
НО^
/\^\
°<
\/
I
но1
c19h21o3n • HCl
Получают по схеме:
CHoCOq/^ СНо.СОО/^
НС1
NCHSCH=CH,
М. в. 347,85
сн,соо
BrCN
о
NCH,
но/^-
н2о^
HCl
снхоо
NCN
II
CHo=CHCH2Br
о
но
HCl
NCHXH=CH,
IV
но
* НС1
nch2ch=ch2
V
К раствору диацетилморфина (I) в хлороформе прибавляют раствор бромциана в хлороформе; после кипячения отгоняют хлороформ в вакууме и остаток выливают в безводный эфир. Образовавшийся циан-нордиацетил-морфин (II) нагревают с соляной кислотой, подщелачивают аммиаком и к образовавшемуся норморфину (III) после высушивания в вакууме прибавляют гидрокарбонат натрия и бромистый аллил. После кипячения фильтрат упаривают в вакууме досуха и основание налорфина (IV) извлекают кипящим сухим хлороформом. После удаления растворителя (в вакууме)
основание (IV) превращают в гидрохлорид (V) с помощью спиртового раствора хлористого водорода.
Налорфин — белый или белый со слегка желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, т. пл. 260—263° (с разл.), [а]2?° =—122— 125° (с=2; вода). На воздухе и на свету темнеет. Легко растворим в воде, мало в спирте, не растворим в хлороформе и в эфире. Растворяется в растворах едких щелочей и в аммиаке. Молибдат аммония в концентрированной серной кислоте (реактив Фреде) вызывает фиолетовое окрашивание, переходящее в сине-зеленое. Раствор аммиака, в отличие от морфина, вызывает выделение белого осадка, растворимого в его избытке; хлор-ион определяют с помощью раствора нитрата серебра.
