Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
Д. Г. Колесников с сотрудниками установил целесообразность извлечения алкалоидов раувольфии 10%-ной уксусной кислотой. Синтез резерпина осуществлен в 1956 г. Вудвардом с сотрудниками по схеме:
с-н
НООС/Ч
_/\
H*CC\/\N/ nh2 н
СН3ООСч/ОСОСН3 _ОСНз
VI
сн,о
Н ]
НзСООС^ А
СНдСОО^ОСОСНз
осн3
VII
—/\ сн3о^\К1/ N н
о=
РОС13
СН,ОСО
ососн.
сн,о
4-
N
снхоос
С1~
ососн,
0СН3
VIII
/\—/\
осн;
IX
снчо
Н!
gW\/^N^\/N
н
сн,оос
сн,о
ососн.
осн.
снхоо
,соо.
/\
CHa°V\N>\/N\ н
ОСН3
XI
осн3 ClCO^’ ^осн. ОСНз
хш
СНХОО
COCX
оса
XII
сн*°ЧЛгА/Ч
Н
ОСН3
осо<^ Чосн, =осн3
осн;
XIV
6-Метокситриптамин (V) конденсируют с 5-метокси-4-ацетокси-6-мети-ловым эфцром-2-альдегидоциклогександикарбоновой кислоты 1,6 (VI) и образующийся азолактам (VII) подвергают циклизации. При взаимодействии (VIII) с хлорокисью фосфора происходит образование хлорида метилацетил-резерпата (IX) и при последующем восстановлении — образование метил-о-ацетилизорезерпата (X). После превращения лактона изорезерповой кислоты (XI) в лактон резерповой кислоты (XII) последний переводят с помощью триметоксибензоилхлорида (XIII) в смесь d, /-резерпина (XIV).
Другие пути синтеза подробно изложены Л. Я. Яхонтовым в журнале «Успехи химии» за 1957 г.
Резерпин — белый или желтоватый кристаллический порошок, т. пл. 261—265° (с разл.), [a]D от —113 до —122° (с= 1; хлороформ), легко растворяется в хлороформе, мало растворим в воде, спирте и эфире. Коэффициент экстинкцин Е °j0^°o = 0,54 (95%-ный спирт) при 268 ммк\ 0,34
при 295 ммк. Раствор в концентрации 0,4—2 мг на 100 мл хлороформа
обнаруживает максимум поглощения при 268 и 295 ммк, при этом Е ^ =
= 283 при 268 ммк\ Е = 154 при 295 ммк. Отношение величин Е
1 см 1 СМ
9g3
составляет = 1,83 ±0,05. Резерпин образует соли с неорганическими
и органическими кислотами; описаны хлоргидрат C35H44O10N2 • НС1 • НаО, т. пл. 220°, сульфат C35H44O10N2- H2S04, т. пл. 258°, перхлорат, т. пл. 257°, нитрат, т. пл. 235° и др.
Для получения хлоргидрата резерпина последний обрабатывают рассчитанным количеством спиртового раствора хлористого водорода. Резерпин легко инактивируется в кислой и щелочной среде. Ввиду этого препараты резерпина не стерилизуют.
Резерпин дает ряд цветных реакций с молибденовой кислотой (желтое окрашивание, переходящее в синее), с раствором ванилина в соляной кислоте (розовое), с диметиламинобензальдегидом в присутствии ледяной уксусной и серной кислот (зеленое, переходящее в красное), с серной кислотой в присутствии нитрита натрия (зеленую флюоресценцию).
Чистоту препарата устанавливают по отсутствию примесей (сульфатов).
Количественное определение резерпина производят ацидиметрически титрованием его раствора в безводной уксусной кислоте 0,1 н. раствором хлорной кислоты в безводной уксусной кислоте, в присутствии индикатора кристаллического фиолетового до зеленого окрашивания. 1 мл 0,1 н. раствора хлорной кислоты соответствует 0,06087 г резерпина, которого в препарате должно быть не менее 98,5% и не более 101,5%.
Хранят под замком (список А), в хорошо закупоренных банках оранжевого стекла, в прохладном, защищенном от света месте.
Высшая разовая доза — 0,001 г, суточная — 0,005 г. Применяют для лечения гипертонической болезни и психических заболеваний по 0,1—0,3 мг в сутки после еды. Курс лечения Р/2—4 месяца. Детям резерпин назначают в возрасте до 1 года — 0,1 мг 1—2 раза в сутки, до 5 лет — 0,1 мг 2 раза в сутки и от 6 до 12 лет — 0,1 мг 2—3 раза в сутки.
АЛКАЛОИДЫ СПОРЫНЬИ (SECALE CORN UTUM)
Спорынья, или маточные рожки, представляет собой покоящееся состояние (склероций) грибка Claviceps purpurea, паразитирующего на завязях некоторых злаков, главным образом ржи (Secale cereajе L.). Попадая в хлеб,
спорынья способна вызывать массовое отравление, известное под названием эрготизма. Применение спорыньи в медицине в качестве маточного кровоостанавливающего средства было известно уже давно. Исследованием действующих веществ спорыньи занимались многочисленные авторы (Драген-дорф, Коберт, Якоби и др.), но выделение индивидуального алкалоида —• эрготинина — осуществлено лишь в 1875 г. Танрэ. В 1906 г. был изолирован второй кристаллический алкалоид — эрготоксин, а в 1918 г. еще два — эрготамин и эрготаминин. В последующем из спорыньи было выделено еще несколько алкалоидов: псевдоэрготинин, эргоклавин, эргобазин, эрго-метрин, эргостетрин и эрготоцин. После точного сравнения свойств этих алкалоидов оказалось, что они идентичны и отличаются различной степенью чистоты.
В 1936—1937 гг. Смит и Тиммис, а также Штоль и Бурклард описали ряд новых алкалоидов: эргозин, эргозинин, эргометринин, эргокристин и эргокристинин.
В 1945 г. при тщательной фракционированной кристаллизации ди-(я-толил)- /-тартрата эрготоксина последний разложен на эргокристин и два новых алкалоида — эргокорнин и эргокриптин, которые подобно другим алкалоидам спорыньи являются правовращающими изомерами и способны превращаться в эргокорнинин и эргокриптинин. Псевдоэрготин ин оказался эргокорнином, загрязненным эргокриптинином, а эрготинин — недостаточно чистым эргокристинином.
