Фармацевтическая химия - Кульбах В.О.
Скачать (прямая ссылка):
/^соон
V"
NHCOCOOH IX
СНзО-^СООН
ch3o1^nhcocooh
При щелочном плавлении стрихнина, а также при перегонке его с цин-ковой пылью выделен карбазол (XI), подтверждающий в некотором отношении наличие индольной системы:
Наличие эфирного кислорода и место присоединения его к кольцу С в молекуле стрихнина доказано на примере изонитрозострихнина (XII), получаемого при действии на стрихнин этилнитрита (Виланд, 1932), превращающегося при бекмановской перегруппировке в карбаминовую кислоту (XIII), которая легко отщепляет углекислоту и синильную кислоту с обра-
зованнем альдегидной группы (XIV). Это указывает, что С12, находящийся в {3-положении к карбонильной группе в кольце С, связан с кислородом;
_________-/ S\____/
НаО
о=
V\N/\
—CN, —С02
ноос
но
XII
л
NC^OCHf
XIII
?VNn-Vo
н c<f
н
XIV
Наличие двойной связи в кольце G, содержащем эфирный кислород, доказано каталитическим гидрированием с образованием дигидрострих-нина (XV):
N
G
О
/Ч
-N
т ч/Чк/ч/
>
\
XV
При обработке стрихнина бромистоводородной кислотой происходит размыкание эфирного кольца, причем одновременно в С-цикле образуется за счет отщепления воды новая двойная связь. При восстановил ей пн полученного бромдезоксистрихнина (XVI) цинковой пылью образуется дезокси-стрихнин (XVII), в котором гидрированием установлено наличие двух двойных связей. При озонировании дезоксистрихнина (XVII) выделен уксусный альдегид, что указывает на наличие в (XVII) группировки СН3—СН=:
^Ч
НВг
4/\N/\/ о=
х
\/\0_/
у\
/\
о=
CHCH.Br
он
-н2о
XVI
/Ч-
-/ч
4/4N/4/4
[ну
Zn
\/
СНСН9Вг
о.
сн
н
СНСН.
XVII
Для установления структуры кольца G изучались продукты окисления стрихнина (а также бруцина) перманганатом калия и хромовым ангидридом. В то время, как перманганат калия (в кислой среде) окисляет стрихнин и бруцин по месту двойной связи (C2i—С22) и изменяет/7- и G- кольца структуры, не затрагивая ароматического кольца {Л)у хромовая кислота разрушает ароматическое кольцо (Л) и соответственно индольную систему, не затрагивая остальные циклы.
Л ос
При окислении стрихнина перманганатом калия в ацетоновом растворе образуется стрихниновая кислота (XVIII), которая не обладает основными свойствами, так как атом азота (Ni9) в ней стал лактамным. Кислота эта восстановлением кетогруппы (С.20) амальгамой натрия превращается в стрнх-ннноловую (XIX), а последняя под влиянием щелочи с отщеплением гликолевой кислоты —встрихнинолон А (XX). При более жестких условиях стрихнин олон А изомеризуется с переходом двойной связи в стрихнинолон Б (XXI), который в свою очередь превращается встрихнинолон С (XXII), содержащий двойную связь в том же положении, что и стрихнинолон А (XX), но имеющий иную пространственную структуру и являющийся его эпимером:
\=о
[Н]*
=о
-1 I у
\/\о—/
о=' 1
« \/\осн„соон
XVIII "
/\
N.
—О NaOH ОН ~СНзОН
соон \/\ м /\/'
а
\
=0
ОН
0^1^ 'OCHXOOH XIX
о=
XX
//\
?i
\=0 ОН
-I'J
о=
Ч=0
~0Н
0=
XXI
XXII
Аналогичные превращения претерпевает бруцин (2,3-диметоксистрих-нин); при последовательном окислении и гидролизе получаемого из него бруцинолона Б (XXIII) происходит разрушение лактамного кольца, отщепляется малоновая кислота и образуется так называемый курбин (XXIV):
CH.OiA,
сн*о
'1 и I -
V'Xn/X/ 0=\/\о
Бруцин
сн3о/Ч сн,о
\ сн2о/\ / р_х
* сн,о
/
-N,
^/\N/v
о=
=о
он
XXIII
I
\_
=0 +СНо(СООН),
он
о
XXIV
Превращение бруцина в курбин выявляет характер колец С и F и места присоединения эфирного кольца G (С12 и С^) к остальным кольцам системы.
Для установления структуры кольца F, содержащего третичный атом азота (N19), изучались продукты исчерпывающего метилирования и гидрирования четвертичных солей. При термическом расщеплении четвертичного основания дигидрострихнидина (XXV), полученного гидрированием стрихнина, выделены два различных ненасыщенных дес-основания —А (XXVI) и D (XXVII), которые при последующем двукратном исчерпывающем метилировании дали, переходя через промежуточные продукты XXVIII, XXIX и XXX, одно и то же вещество — дес-аза-стрихнидин (XXXI), не содержащее атома азота (Nl9):
XXXI
На основании полученных данных установлено, что атом азота (N19) входит одновременно в три цикла D, Е и F. Шестичленная структура кольца F стрихнина доказана превращением стрихнинолона А (XX) в дигидро-стрихнинон (XXXII); этот лактам при гидролизе превращается в а-кето-кислоту и декарбоксилированием в альдегид (XXXIII):
/V
/\
N>
j=°
!=о
о=
XXXI!
/\
О
V\n/\/c\h
NH
о=
XXXIII
Шестичленность кольца D изучена на примере псевдострихнина — C2iH2203N2 (XXXIV) (алкалоида, сопутствующего стрихнину), содержащего на один атом кислорода больше, чем стрихнин. Способность псевдострихнина к восстановлению в стрихнин (Zn + НС1), а также к превращению в Njq-нитрозамин и Ы19-ацетильное производное указывало на наличие в его структуре таутомерной карбонильной системы:
\n19-C— ОН \nh с=о / I /19 I
При окислении стрихнина в псевдострихнин кислородом воздуха или перекисью водорода образующийся псевдострихнин дает те же реакции, как и стрихнин, что указывает на сохранение структуры стрихнина. Невозможность окисления гидроксильной группы псевдострихнина в лактам-ный карбонил (Прелог и Кокор, 1947) указывала, что последняя находится при третичном углеродном атоме С16, связанном с N19 и расположенном в кольце D:
