Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Этиловый эфир карбобензилоксиглицил-Ь-лейцил-О-трипто-фаиа [15]. К раствору 8,1 г %карбобензилоксиглицил-Ь-лейцина н 7 мл триэтиламина в 70 мл толуола, охлажденному до 0°, прибавляют 4,8 г rt-толуолсульфохлорида и смесь перемешивают 30 мин. К раствору полученного смешанного ангидрида прибавляют раствор 6,6 г этилового эфира D-триптофана в 40 мл теплого толуола. Смесь быстро нагревают до 65°, поддерживают эту температуру 5 мин, а затем охлаждают. Раствор последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой и водным раствором бикарбоната натрия, затем растворитель отгоняют и получают 7,1 г препарата с т. пл. 127—130°.
ес-АЦИЛАМИНОАЦИЛ ФОСФАТЫ
а-Ацил аминоацилфосфаты, которые применялись для синтеза пептидов, имеют общую формулу XCIX, где RiCONHCHRaCO
284
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов у
представляет собой ацилироваиную аминокислоту, a JR3 и R4 — этил, фенил или бензил или один из них —атом серебра,
R1CONHCHRjCOP-^O XCIX
4H)R,
а другой — фенил. Применялись также смешанные ангидриды 2'3'-изопропилиденаденозин-5'-бёнзилфосфорной кислоты с такими карбобензилоксиаминокислотами, как С [380].
Q о
Со
U-—0—-Ч OCH
N CH2OP^O
OCH2C6H5
I2OP-
NH2 «1"S0
NHCO2CH2C6H5
Хотя а-ациламиноацилфосфаты представляют интерес с точки зрения биохимической, оказалось, что они не имеют практического значения для синтеза пептидов. Вообще ангидриды фосфорной кислоты или ее моно- и диалкилпроизводных с а-ацил« аминокислотами получать не так легко, как ряд других смешанных ангидридов. Кроме того, фосфат приходится тоже синтезировать, прежде чем его можно будет превратить в о^ациламиноацилфосфат, и получение а-аминоацилхлорида для синтеза аминоацилфосфата является еще одной дополнительной стадией. Использование ангидрида эфиров фосфорной и енольной формы малоновой кислоты для синтеза а-ациламино-ацилфосфатов [381—383] могло бы сделать-ангидриды фосфатов более полезными.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ .
Применение смешанного ангидрида а-ациламинокислоты и соли фосфорной кислоты. Использование а-ациламиноацилфос-фатов было предназначено для того, чтобы проверить предположение, Липмана [384] о том, что' ацилфосфаты возмещают энергию, необходимую для образования пептидной связи in
а-Ациламиноацилфосфаты
285
vivo. За исключением применения фосфатов енолов, исследование было в основном ограничено модельными опытами с карбо-бензилокси- и фталоилглицином.
Карбобензилоксиглицилхлорид реагирует с двусеребряной , солью фенилфосфорной кислоты с образованием серебряной соли фенилкарбобензилоксиглицилфосфорной кислоты [22, 385]. Этот ангидрид устойчив в течение нескольких часов в водном растворе при pH 7,4 и температуре 37°, но быстро вступает во взаимодействие с глицином с образованием карбобензилокси-глицилглицина с высоким выходом. Эта реакция проводилась в очень небольшом масштабе и продукты ее идентифицировались с помощью хроматографии на бумаге.
При гидрогенолизе серебряной соли фенилкарбобенвилокси-глицилфосфорной кислоты при pH 7,4 была получена смесь ди-пептида и дикетопиперазина; при pH 3,0 образовался фенилгли-цилфосфат, как это показало взаимодействие продукта реакции с гидроксиламином.
Фталоилглицилхлорид реагирует с серебряной солью дибен-зилфосфорной кислоты с образованием дибензилфталоилгли-цилфосфата. Этот смешанный ангидрид в бензоле легко дис-пропорционируется как при нагревании, так и при длительном стоянии. Прибавление триэтиламииа вызывает быстрое диспро-порционирование [386].
Дибензилфталоилглицилфосфат быстро с экзотермическим эффектом реагирует с анилином, образуя с выходом 91% фта-лоилглициланилид [386]. Не было доказательств, подтверждающих, что смешанный ангидрид прореагировал с образованием N- (дибензилфосфорил) анилина. Дибензилфталоилглицилфосфат также ацилирует DL-фенилаланин и глицин с образованием фталоилдипептидов с выходами соответственно 83 и 91%.
Реакция фталоилглицилхлорида с триэтиламмонийной солью дибензилфосфорной кислоты привела к образованию только симметричных ангидридов [386].
Карбэтоксиглицилфосфат был получен из карбэтоксиглицил-этилкарбоната и фосфорной кислоты, но из этого смешанного ангидрида амиды синтезированы не были [387]. Хлорангидриды а-азидоаминокислот реагируют с -серебяной солью дибензилфосфорной кислоты с образованием с почти количественными выходами смешанных ангидридов аналогов глицина, DL-алани-на и DL-фенилаланина [388]. Гидрирование с никелем Реиея приводит к' восстановлению а-азидогруппы, а дальнейшее восстановление в присутствии палладиевого катализатора позволяет удалить бензильную группу. Смешанные ангидриды были выделены в виде двусеребряных солей и нейтральных бариевых солей с выходом около 50%,
286
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
Смешанный ангидрид адениловой кислоты и DL-валина (валил AMP) был получен с выходом 10—20% нагреванием натриевой соли аденозин-5'-фосфорной кислоты с хлоргидратом тиофенил-ОЬ-валина в диметилформамиде в течение 30 лшк при 120° 1389]. Синтез Ь-лейцил-аденозин-Э-фосфата был осуществлен с выходом 9% из хлоргидрата хлорангидрида L-лейцина и двусеребряной соли аденозинмонофосфорной кислоты в уксусной кислоте [390].
