Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Из смешанного ангидрида, полученного из карбобензилокси-глицина и хлористого сульфурила, при действии натриевой соли глицина в тетрагидрофуране при 0° в присутствии N-этилпипе-ридина образовался карбобензилоксиглицилглицин с выходом только 30% [48]. Вероятно, причиной низкого выхода было дис-пропорционирование. Замена хлористого сульфурила на хлористый тионил позволила увеличить выход продукта реакции ДО 35%.
Метод с использованием смешанного ангидрида на основе серной кислоты запатентован [372—376].
а-Ациламиноацилсульфаты
279
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Для получения смешанного ангидрида серный ангидрид в виде кристаллического комплекса с диметилформамидом прибавляют к соли щелочного металла а-ациламинокислоты или пептида в диметилформамиде, который является особенно хорошим растворителем для этой реакции.
Согласно другому методу, раствор известной нормальности комплекса серного ангидрида с диметилформамидом в диметилформамиде можно ввести в холодный раствор соли а-ациламинокислоты или пептида.
Раньше серный ангидрид приготовляли из двуокиси серы и кислорода в присутствии платинового катализатора при 650° и дважды перегоняли до превращения его в комплекс с диметилформамидом. Серный ангидрид, приготовленный из олеума, обычно содержит следы влаги и дает более низкие выходы, чем полученный из двуокиси серы, если только комплекс с диметилформамидом с целью очистки не подвергался перекристаллизации [5]. Комплекс можно хранить в холодильном шкафу в течение нескольких месяцев [183, 370]. Комплексы серного ангидрида с диоксаном или с пиридином не дают удовлетворительных результатов.
Соль а-ациламинокислоты или пептида получают путем точной нейтрализации кислоты в диметилформамиде метилатом калия илн метилатом фенилтриметиламмвнйя в метиловом спирте с последующим удалением спирта в вакууме при 50° [369, 372, 373]. При высушивании фенилтриметиламмониевых солей наблюдалось в небольшой степени разложение на диметилани-лин и метиловый эфир карбоновой кислоты [370]. Теперь для нейтрализации предпочитают применять метилат лития [5, 36, 370] вследствие относительно высокой растворимости литиевых солей а-ациламинокислот или пептидов в органических растворителях [375].
Реакция между комплексом серного ангидрида с диметилформамидом и калиевой или литиевой солью а-ациламинокис-лоты в диметилформамиде заканчивается при 0° в течение I мин. Устойчивость смешанного ангидрида в отношении дис-нропорционирования была исследована путем получения тозил-DL-аланилциклогексиламида. Количественные выходы были получены, если смешанный ангидрид до прибавления амина выдерживали от 3 до 130 мин [183].
Смешанные а-ациламиносерные ангидриды достаточно устойчивы при pH 7, но не при более высоком pH. Например, полупе-рнод существования сульфата карбобензилоксиглициллития в 40% г-ном диметилформамиде, содержащем фосфат калия, изме-
280
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
няется от 10,5 час при рН6 примерно до 1 час при pH 9 и около 0,1 час при pH 10 [5]. При проведении реакции смешанного ангидрида с водным раствором аминокислоты величину pH контролируют или при помощи такого буфера, как углекислый магний в порошке, или путем прибавления щелочи, чтобы под-» держивать pH между 7,4 и 8,5, причем в качестве индикатора применяют феноловый красный [370]. При использовании углекислого магния перемешивание продолжают 15 час. Затем избыток углекислого магния растворяют в соляной кислоте. Если применяют едкий натр, то реакционную смесь можно обрабатывать спустя 15 мин после прибавления ангидрида. Когда реакцию проводят в безводном диметилформамиде, то ей дают протекать в течение 1 час при 20°.
В большинстве случаев, когда для синтеза пептидов применялись смешанные ангидриды на основе серной кислоты, реакция конденсации протекала между а-ациламинокислотой или ацилпептидом и натриевой солью аминокислоты, так что для очистки продукта приходилось прибегать к противоточному распределению. Было показано, что удовлетворительные результаты дают 11—22 перераспределения с применением этилаце-тата и 1 M фосфатного буфера [183, 369, 372, 373].
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
Комплекс серного ангидрида с диметилформамидом [183].
Серный ангидрид перегоняют непосредственно на поверхность диметилформамида, который перемешивают и охлаждают в бане со льдом. Как только начнется выделение кристаллов, перегонку прекращают и прибавляют диметилформамид, чтобы раствор стал прозрачным, после чего его оттитровывают водным раствором щелочи.
• Получение безводных солей а-ациламииокислот [183]. От 2
до 10 миллимолей а-ациламинокислоты растворяют в 30— 50 мл диметилформамида и раствор нейтрализуют метаноль-ным раствором метилата калия или метилата лития. Около половины растворителя отгоняют при 50°/15 мм, пользуясь'колон-кой высотой 15 см с насыпной насадкой.
Можно использовать также фенилтриметиламмонийные соли. Их получают нейтрализацией а-ациламинокислоты фильтратом, полученным после реакции фенилтриметиламмонийной соли л-толуолсульфокислоты с раствором метилата натрия в метиловом спирте.
