Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Применение смешанного ангидрида соли а-ациламинокислоты и фосфата. Превращение а-ациламинокислоты непосредственно в ангидрид на основе фосфорной кислоты без предварительного образования промежуточного ангидрида ациламино-кислоты представляет собой необходимую предварительную стадию всякого практического синтеза смешанного ангидрида на основе фосфорной кислоты. Это осуществляется путем применения смешанного ангидрида фосфорной кислоты и енольной формы малонового эфира.
а-Ациламинокислота реагирует с а-этокси-р-карбэтоксиви-! нилдиэтилфосфатом (Cl) с образованием а-ациламиноацилди-этилфосфата CII и диэтилового эфира малоновой кислоты [381, 382, 391].
О OCj1H5 t I
R1CONHCHRJCOsH-I-(C2H5O)JP-O-C=CHCO2C2H5—у
CI
О t
R1CONHCHRjCOjP (OCjH5)2 + CH2 (с02С2Н5)2 CII
Карбобензилоксипроизводные глицина, DL-аланина и L-лейцина были превращены в смешанные ангидриды на основе ди-этилфосфата и были использованы для ацилирования эфиров или натриевых солей аминокислот и пептидов. Общие выходы продуктов реакции колебались от 61 до 87%. Можно ожидать, ,что этот метод будет сопровождаться рацемизацией, если она вообще возможна.
Фосфат енольной формы CI может быть получен из триэтил-фосфита и броммалонового эфира; его можно хранить [383]. Это единственный приемлемый из всех до сих пор разработанных методов синтеза а-ациламиноацилфосфатов.
Серебряная соль карбобензилокси-Ь-лейцина реагирует с 2', 3'-изопропилиденаденозин-5'-бензиловым эфиром хлорфос-форной кислоты в смеси бензола, ацетонитрила и диоксаиа с
а-Ациламиноацилфосфаты'
287
образованием смешанного ангидрида С [R= (CH3)2СНСН2], получающегося в виде масла. Это масло ацетилирует метиловый эфир глицина с образованием метилового эфира карбобензил-окси-Ь-лейцилглицина. Метиловый эфир карбобензилоксигли-цил-Ь-фенилаланина был получен аналогичным образом из серебряной соли к^рбобензилоксиглицина и метилового эфира L-фенилаланина [380].
Попытка получить дибензилфталоилглицилфосфат из серебряной соли фталоилглицина и дибензилового эфира хлорфос-форной кислоты успехом не увенчалась [386]; более реакционно-способный дифенилкарбобензилоксиглицилфосфат был получен из N-этилпиперидиниевой соли карбобензилоксиглицина и ди-фенилового эфира хлорфосфорной кислоты в тетрагидрофуране [48]. Ангидрид выделен не был, но после обработки натриевой солью глицина из него образовался карбобензилоксиглицилгли-цин с выходом 10%' Низкий выход объяснили трудностью отделения продукта реакции от дифенилфосфорной кислоты. Использование эфира аминокислоты вместо ее натриевой соли позволило бы избежать этого затруднения, однако в результате диспропорционирования выход препарата мог оказаться низким.
Было сделано предположение, что при реакции ацилпептид-ных анионов с дифенилизотиоцианфосфатом (CIV) происходит промежуточное образование ацилпептиддифенилфосфатов, таких, как CIII [19]. Ацилдифенилфосфат реагирует с изотиоциа-нат-ионом с рбразованием нового ангидрида CV, который цик-лизуется.
R1CONHCHR2Co2--I-(C6H5O)2PO(NCS)^=*:
CIV
R1CONHCHRjCO2PO(OCeH5)J-I-NCS" ClU
. ' It
"ОРО (ОСвН5)2+ R1CONHCHRjCONCS CV
I
R1CON-CHR2
I I
S=C C=O
н - .
Непосредственное получение ацилизотиоцианата CV из ацил-пептида и дифенилизотиоцианфосфата (CIV) могло бы быть главной реакцией. Этот синтез дифенилацилпептидфосфата
288 tV. Синтез пептидов с Аомдщыб Смешанных ангидридов
предполагалось использовать скорее для расщепления пептида, а не для его синтеза. Так как медленность стадии циклизации позволяет эфиру аминокислоты вступать в реакцию с различными ангидридами в растворе, можно было ожидать, что ацил-изотиоцианат CV скорее присоединит, а не проацилирует первый моль амина.
R1CONHCHRjCONCS+ HaNCHjCOsCH3—*-R.CONHCHRjCONHCSNHCHjCOjCHa
Была исследована (неопубликованная работа, но см. [19]) возможность а-ациламинокислоты вступать в реакцию с тетра-алкилпирофосфатом с образованием эфира а-ациламиноацил-фосфорной кислоты, который можно было бы использовать для синтеза пептидов. Однако в модельных опытах тетрабензил-, тетрафенил- и тетра-я-нитрофенилпирофосфаты дали разочаровывающие результаты с тозилаланином и циклогексиламином. Авторы утверждают, что «вероятно, в щелочной среде ацилфос-фаты быстро приходят в равновесие с обоими симметричными ангидридами». Если бы это являлось причиной плохих результатов, то из симметричного ангидрида а-ациламинокислоты должен был бы образоваться амид с 50%-ным выходом и 50% а-ациламинокислоты должно бы выделиться обратно. Затем -кислота могла бы прореагировать с новой порцией тетрафенил-пирофосфата с образованием вновь амида с 50%-ным выходом. Если же, однако, амин реагирует со смешанным ангидридом или с пирофосфатом с образованием амида диэфира фосфорной кислоты, то дальнейшего возникновения пептидной связи уже не могло бы произойти [392].
Реакция циклогексиламида бензоил-ОЕ-а-глутамилглицина - (CVI) с 1 экв тетраэтилпирофосфата привела к образованию имида CVII с 67%-ным выходом. Применение 2 экв тетраэтилпирофосфата увеличивает выход имида до 89%, но выделение CeHgCONHCHCONHCHjCONHCeHu CeHeCONHCHCONCHjCONHCeH„
