Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Ангидридный процесс:
R1CONHCHR2CO2H + (C2HsO)j POP (ОСаН5)2 —>
CXI
R1CONHCHRjCOjP (OCaHs)j + HOP (ОСаН8)а
I H2NCHR1COjCj1H6 І
R1CONHCHRJCONHCHR3CO2CjH5-T-HOP (OC8H6)j CXII
¦296
IV. Синтез пептидов 6 помощью смешанных ангидридов
Амидный процесс. . з
H-NCHR3CO-C-H6+CXI —>¦ (C8H5O)8 PNHCHR3CO8C8H6+ HOP(OC2Hb)8'
- / • • - I R1CONHCHRjCO1H
CXII+НОР (ОС2Н5)2 г
Стандартный процесс. .R1CONHCHR2CO2H +H2NCHR3CO2C2H8+ CXI —> CXII+ HOP (OC2H6),
./ Эти реакции указывают, что диспропорционирование смешанных фосфитных ангидридов в противоположность большинству других смешанных ангидридов не обязательно будет снижать выходы продуктов реакции. При диспропорционировании просто образуется больше тетраалкилпирофосфита, который может реагировать или с аминным, или с кислотным компонентом с дополнительным образованием активного промежуточного соединения.
Амидный процесс, хотя и очень полезен, однако выходит' за рамки настоящей главы. В стандартном процессе реагент прибавляют к смеси а,миНа и кислоты. Так как присоединение трех* хлористого фосфора к. кислоте и амину приводит к реакции, протекающий через фосфазосоединение, а не через хлорангид-рид [413], то можно предполагать, что стандартный процесс также вначале протекает через 'фосфитамид, а не через смешанный ангидрид. Однако при получении промежуточных соединений для синтеза окситоцина прибавление диэтилхлорфосфита к пиридиновому раствору карбобензилокси-З-бензил-Ь-цистеинил-Ь,-тирозина и метилового эфира L-изолейцина в соответствии с общей ^методикой, применяемой при синтезе фосфазопептидов [414]г приводит к частичной рацемизации продукта реакции. Этого можно было' бы избежать, предоставив хлорфосфиту про* реагировать сначала с эфиром изолейцина, пользуясь амидным методом [392, 411]. Эти результаты наводят на мысль, что стандартный процесс протекает, по -крайней мере частично, через смешанный ангидрид, а не исключительно через фосфитамид.
Реакция кислоты и амина в присутствии такого дйгалоген-фоефита, как этилдихлорфосфит, протекает такг как указано в следующем уравнении [403, 407, 408]:
2R1CONHCHR2CO2H +2H2NCHR3CO2C2H6 + C2H6OPCI2 —> 2R1CONHCHR8CONHCHR3CO2C2He + 2HCI + C2H6OP (OH)2
¦о
Природа промежуточного соединения не установлена, од* нако предполагают, что могут образоваться три структуры, а именно СХШ, CXIV и CXV. Вероятно, порядок прибавления является главным фактором, определяющим, какое промежу* точное соединение возникает; заметные количества смешанного!
а-Ациламиноацилфосфиты
297
NHCHR3COjC.H5
NHCHR3COjCjH5 СХШ
.OCOCHRjNHCQR,
OCOCHRjNHCOR1 CXIV
ангидрида CXIV могут быть получены только в том случае, когда аминный компонент прибавляется последним.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
Фосфитные смешанные ангидриды применялись для получения пептидов глицина, DL-аланина, DL-валина, L-лейцина, L-фенилаланина, L-тирозина и L-лизина. Возможность приме: нения этого метода, по-видимому, такая же, как и метода со смешанными ангидридами на базе алкилугольных кислот. Можно ожидать, что выходы будут ниже среднего в случае производных L-серина, L-треонина, L-аспарагина и L-глутамина. Однако если применить обратный порядок добавления реагентов так, чтобы предпочтительно образовывался фосфитамид, а не смешанный ангидрид, то это должно дать возможность избежать этого затруднения. Пептиды на основе L-аспарагина были получены по амидному методу .[66, 415, 416]. Этот метод применялся также для синтеза пептида из L-аргинина [23, 406] и ключевых промежуточных соединений окситоцина [417, 418] и аргинйнвазо-прессина [86].
Из диэтилбензоилфосфита и этилового спирта образуются бензойная кислота и триэтилфосфит [412]. Будет ли реакция этого типа препятствовать ацилированию эфира серина с помощью ациламиноацилфосфита, не известно.
Смешанные ангидриды типа фосфитов сравнительно устойчивы в отношении диспропррционирования. Смешанный ангидрид, образовавшийся из о-фениленхлорфосфита и фталоилглицина, дал только 20% симметричного ангидрида фталоилглицина после выдерживания в течение 2 дней при 30° [42].
При применении карбобензилокси- или фталоиламинокислот рацемизации не наблюдалось [410]. Если кислым компонентом был ацилдипептид, то степень рацемизации находилась в зави« симости от условий реакции. Метод с использованием ангидрида приводил к большей рацемизации, чем амидный метод. Прибавление тетраэтилпирофосфита в последнюю очередь при» вело в основном к тем же результатам, которые были получены 4Q амидному методу; это подтверждает точку зрения, согласие
298
IV. Синтез пептидов' с помощью смешанных ангидридов
которой в обоих случаях реакция протекает через амид. Замена этилового эфира глицина в качестве аминного компонента на хлоргидрат этилового эфира глицина увеличивает рацемизацию в случае каждого из трех упомянутых выше методов, но наибольшая рацемизация была отмечена в методе с использованием ангидридов. Применение углеводородных растворителей, таких, как бензол или толуол, сводит рацемизацию к минимуму, вероятно, благодаря удалению из раствора хлористого три-этиламмония. В этих растворителях рацемизации не наблюдалось при конденсации карбобензилоксиглицил-Ь-лейцил-о-фе-ниленфосфита или карбобензилоксиглицил-Ь-фенилаланил-о-фениленфосфита с эфиром глицина [42, 399]. Рацемизации не происходит в отсутствие реагента, из которого образуется ангидрид. На основании указанных здесь фактов было сделано предположение, что рацемизация обусловлена образованием ок-сазолониевой соли [406].