Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Карбобеизилоксиглицил-ОЬ-фенилаланин [183, 372, 373]. Раствор 10 миллимолей (6,6 мк) комплекса серного ангидрида с диметилформамидом а. избытке диметилформамида прибав*
tt-A циламиноацилалкил- и арилсульфонаты ' • 281
ляют к 10 миллимолям калиевой соли, карбобензилоксиглицина в диметилформамиде, смесь взбалтывают 5 мин при 20°, после этого ее охлаждают в бане со льдом и солью. Затем к раствору смешанного ангидрида прибавляют при перемешивании сразу I ,"98 г (12 миллимолей) DL-фенилаланина в 10 мл воды и 12 мл водного раствора едкого натра, содержащего фенолфталеин. После этого быстро прибавляют достаточное количество 0,5 н. водного раствора едкого натра, чтобы восстановить и поддержать ярко-розовую окраску раствора. Через 10 мин раствор нейтрализуют 3 и. серной кислотой и выпаривают при пониженном давлении до получения сиропообразного остатка,, который обрабатывают 12 мл 3 н. серной кислоты и 50 мл этилацетата. Образовавшиеся слои разделяют и водный слой четыре раза экстрагируют этилацетатом. Этилацетатные вытяжки объединяют, сушат и выпаривают; получают 5,15 г бледно-желтого масла. Путем 11-кратного распределения между этилацетатом и 1 M фосфатным буфером (7 молей первичного кислого фосфата калия на 3 моля вторичного кислого фосфата калия) было получено 2,5 г (70%) препарата и 0,7 -г (3 миллимоля) карбобензилоксиглицина. После перекристаллизации из этилацетата получают препарат в виде бесцветных игл, т. пл. 162°.
При работе с оптически активными аминокислотами применение фенолового красного для контроля величины pH дает лучшие результаты, чем применение фенолфталеина [370].
а-АЦИЛАМИНОАЦИЛАЛ КИЛ- И АРИЛСУЛЬФОНАТЫ
Хотя имеются данные, что бензол- или п-толуолсульфохло-риды нельзя применять для Синтеза пептидов [48], все же эти хлбрангидриды с успехом были использованы в таких синтезах [377]. Метансульфонилхлорид также вполне пригоден для этой цели, но сульфёнил- и сульфинилхлориды давали плохие выходы. Синтез метилового эфира карбобензилокси-ОЬ-трипто-фил-р-аланина протекает по следующей схеме:
CH2CHCO2H+ (C2HS)3 N+ ClSO2CH3 —*•
H
•N-H
J
CH2CHCO2SO2CHs
NHCbzo
+ (C2Hs)3NH+Cl
+ r._ H2NCH8CH1COaCH,
sn/
CH2CHCONHCHaCHjCO2CH3
NHCbzo
+ (CjHs)3N+HSO2-CHi
'з
H
282
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
В этой двустадийной реакции, которая проводится без выделения смешанного ангидрида, для каждой стадии требуется 1 моль основания.
Выделение неочищенного смешанного ангидрида [15] в ка< кой-то мере является доказательством предложенного течения реакции. Реакция проводилась также путем прибавления хлор-ангидрида бензолсульфокислоты к смеси а-ациламинокислоты и эфира аминокислоты в пиридине [378]; высказано предположение, что реакция протекает через стадию образования симметричного ангидрида.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
Область применения реакции с сульфонилхлоридом, а также выходы, по-видимому, можно сравнить с областью применения и выходами в случае метода с использованием эфира хлор-угольной кислоты. При реакции L-пролина в водном растворе ацетона с п-толуолсульфохлоридом в присутствии бикарбоната натрия получается наряду с 77% л-толуолсульфонил-Ь-пролина 6% п-толуолсульфонил-Ь-пролил-Ь-пролина [379]. Вероятно, в водном растворе образуется смешанный ангидрид п-толуолсуль-фонил-Ь-пролина и п-толуолсульфокислоты.
Применение пиридина в качестве растворителя [378] при реакции с гиппуровой кислотой не дало положительных результатов; с карбобензилоксиаминокислотами имели место побочные реакции, однако эфиры фталоил- и тозилдипептида были получены с выходами 50 и 90%.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ '
. Раствор а-ациламинокислоты и 1 же триэтиламина в таком инертном растворителе, как ацетон или толуол, охлаждают обычно до —10° в случае метансульфонилхлорида и до 0° в случае n-толуолсульфонилхлорида или бензолсульфонилхлори-да. Затем реакционную смесь перемешивают от 3 до 30 мин и прибавляют ацилируемый амин обычно в растворе наиболее подходящего растворителя, например в ацетоне, в воде или в хлороформе. Прибавляют также еще 1 моль триэтиламина. Если применяют хлоргидрат эфира аминокислоты, то вместо 1 прибавляют 2 моля триэтиламина.
Стадию образования амида проводят в течение 2 час при комнатной температуре или же реакционную смесь1 нагревают 5 мин до 65—70°, охлаждают, после чего подвергают обработке. Процесс выделения продукта реакции тот же, что и для выде-
а-Ациламиноацилфосфаты
283
ления продуктов, образующихся по методу с использованием смешанных ангидридов с алкилугольными кислотами.
Реакция также протекает успешно, если ос-ациламинокис-лоту и эфир аминокислоты растворить в сухом пиридине и добавить 1 же хлорангидрида бензолсульфокислоты. Для выделения продукта реакционную смесь разбавляют водой после выдерживания в течение 1—20 час при комнатной температуре [378].
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
Метиловый эфир карбобензилокси-Ь-лейцил-Ь-лейцииа [377].
Раствор 25 г карбобензилокси-Ь-лейцина и 13,2 мл триэтиламина в 20Q4мл ацетона охлаждают до —10° и обрабатывают 7,2 мл метансульфонилхлорида. Смесь перемешивают 4 лшн при —10°, чтобы образовался смешанный ангидрид. К этому раствору прибавляют 17,2 г хлоргидрата метилового эфира L-лей-цина и 26,4 мл триэтиламина в 75 мл хлороформа и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Перемешивание продолжают еще 2 час, смесь фильтруют, растворитель отгоняют и остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают последовательно разбавленной соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и вновь водой. Этилацетатный слой сушат и выпаривают, а остаток перекри-сталлизовывают из смеси этилацетата и н-гексана; получают 26,8 г (73%) метилового эфира карбобензилокси-Ь-лейцил-Ь-лейцина, т. пл. 73—81°; [а]о — 35,8+0,2° (с=1%, этиловый спирт).
