Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
В водном растворе тетрагидрофурана (4 час при 60°) было получено то же соединение с выходом 75%.
Гиппурилглицин (образование амида с катализатором — ионами металла) [363]. К раствору 0,243 г S-гиппурилтиоглнко-левой кислоты и 0,10 г глицина в 7 мл воды поочередно прибавляют по каплям раствор 0,170 г азотнокислого серебра в Ъ мл воды и 1 н. водный раствор едкого натра так, чтобы pH поддерживалось при 6,0. Затем раствор разбавляют водой до объема 14 мл и выдерживают 15 час при 40°. Серебряную соль тиогли-колевой кислоты отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в небольшом количестве воды и подкисляют до pH 2. После перекристаллизации из воды и промывания абсолютным этиловым спиртом получают 0,193 г (85%) гиппурилглицина с т. пл. 206—206,5°.
В отсутствие азотнокислого серебра выход гиппурилглицина составляет только 46 %•
«-АЦИЛАМИНОАЦИЛСУЛЬФАТЫ
Ангидриды серной кислоты были впервые использованы для синтеза пептидов в начале 1951 г. [369]. Этот метод состоит в реакции соли а-ациламинокислоты с серным ангидридом, в результате чего получается смешанный ангидрид. К этому ангидриду прибавляют натриевую .соль аминокислоты и получают
(х.-АциламинОацилсульфаш
277
ацилдипептид. Ниже приведены уравнения реакции:
R1CONHCH (R2) CO2LI + SO3 —>¦ R1CONHCH (R2) COjSO3Li R1CONHCH(R2)CO2SO3L^H2NCH(R3)CQ2Na—>• R1CONHCH (R2) CONHCH (R3) CO2Na+LiHSO4
Двухосновность серной кислоты позволяет получать смешан* ный ангидрид в виде растворимой в воде соли. Таким образом, ацилирование натриевой соли аминокислоты может быть осуществлено в одну стадию.
Стадия образования пептида заключается в обычной атаке амина на карбонильный углерод. Кеннер [5] высказал предположение, что побочные продукты этой реакции могут образоваться за счет присутствия влаги, Диспропорционирования смешанного ангидрида или в результате атаки амина не только на углерод, но и на серу. Диспропорционирование:
2RCO2SO3Li—> (RCO)2 О+ Li2SjO7
Атака на S и С:
,RCONHR+ LlHSO4 RCO2SO3Li+H2NR/
^RCO2H + LiSO3NHR
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАКЦИИ
В качестве а-ациламинокомпонентов нашли применение ацильные производные глицина, аланина, цистина, цистеина, тирозина, триптофана и фенилаланина. Гидроксильная группа тирозина должна быть при этом защищена [370]. Выходы ациль-ных1 производных ди- и трнпептидов обычно составляют 60— 80%. Были получены также амиды лизергиновой кислоты [371].
Для получения удовлетворительных результатов следует применять соли щелочных металлов а-ациламинокислот или ацилпептидов. При использовании солей 4-метилморфолина выходы были плохими [183]. Имеющиеся в продаже комплексы триметил- и триэтиламина с серным ангидридом не дают удовлетворительных результатов ввиду того, что они слишком устойчивы [5].
При конденсации смешанного ангидрида карбобензилокси-глицил-Ь-фенилаланина и серной кислоты с глицином при pH 7,4 рацемизация не превышала 5%. однако значительная рацемизация наблюдалась при pH 9. Более ранние опыты показали, что рацемизацию вызывал водный раствор щелочи, причем происходила она не на стадии образования ангидрида [183]. Конден-. сация ангидрида серной кислоты и карбобёнзилоксиглицил-L-аланина с L-фенилаланилглицином при pH 7,4 привела к обра-
278
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
зованию LL- и DL-тетрапептида в соотношении 6,2 :1. Продукты реакции были выделены противоточным распределением [5]. Было высказано предположение, что образование тетрапепти-да — более медленная реакция, чем образование трипептида, поэтому в случае первой реакции рацемизация и гидролиз протекали в большей степени. Тетрапептид образовался с выходом 60%, карбобензилоксиглицил^-фенилаланилглицин— с выходом 83%. Последующие исследования показали, что если pH поддерживать ниже 6,8 с помощью углекислого магния (порошок), то рацемизации подвергается менее 1 % тетрапептида [370].
Если вместо натриевых солей аминокислот применять эфи-ры и реакции проводить в сухом диметилформамиде, то рацемизации не наблюдается [5, 370]. Применение эфиров в инертных растворителях устраняет необходимость контролировать величину pH; в этом случае 1 моль триэтиламина прибавляют к реакционной смеси.
Смешанный ангидрид на основе серной кислоты не ацили-рует амида даже внутримолекулярно [5]. Это наблюдение мо-жет иметь некоторую ценность при синтезе пептидов аспарагина илн глутамина.
Методика ацилнрования ангидридами на основе серной кислоты была распространена на циклические ангидриды сульфокислот и карбонових кислот (стр. 213—214). Однако были по-лучены сравнительно плохие результаты с о-сульфобензойным, 3,5-дибром-2-сульфобензойным и ?-сульфопропионовым ангидридами в модельных опытах с /l-тoлyoлcyльфoнйл-DL-aлaнинoм и морфолином [183J. Более того, промежуточными соединениями, вероятно, являются смешанные ангидриды карбоновой кислоты, а не смешанные ангидриды сульфокислоты. Из ангидрида пропан-1,3-дисульфокислоты было получено только 27% я-то--лyoлcyльфoнил-DL-aлaнинмopфoлидa [183]. Смешанные ангидриды а-ациламинокислот, полученные из этих циклических ангидридов сульфокислот, вероятно, легко диспропорционйруются или, что еще более вероятно, подвергаются атаке амином в обоих точках. ,
