Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
а-АЦИЛ АМИ НОАЦИЛД ИХЛОРФОСФАТЫ
В результате реакции 2 молей карбобензилоксиглицина с фенилдихлорфосфатом в присутствии третичного основания образуется б«с-карбобензилоксиглицилфенилфосфат [48]. Этот смешанный ангидрид реагирует с натриевой солью глицина с образованием с низким выходом (30%) карбобензилоксигли-цилглицина; низкий выход истолковывался как результат быстрого диспропорционирования.
• Карбобензилоксйглицин при действии на него N-зтилпипе-ридина и хлорокиси фосфора в .тетрагидрофуране не вступал в реакцию с натриевой солью глицина {^8]. Повторная попытка применить хлорокись фосфора в неводных растворителях и использовать эфиры аминокислот, а не свободные аминокислоты, показала, что синтез пептидов возможен. Получено 15 промежуточных соединений для синтеза пептидов с выходами от 62 до 95% [130]. Особый интерес^ представляет получение метилового эфира карбобензилокси-Ь-оксипролил-Ь-триптофана. Это соединение было получено с выходом 75% в стеклообразном состоянии, но после омыления и гидрогенолиза образовался кристаллический Ь-оксипролил-Ь-триптофан. По-видимому, сульфгид-рильные группы окисляются хлорокисью фосфора в Присутствии третичного амина, что препятствует ацилированию такого соединения, как, например, метиловый эфир цистёина, а-аминоацил-дихлорфосфатами.
Реакция хлорокиси фосфора со смесью а-ациламинокислоты и эфира а-аминокислоты протекает через а-ациламиноацилди-хлорфосфат, а не через производное по а-аминогруппе [130]. Из соединений последнего типа, как было показано, образуются трнс-амидосоединения, которые с а-ациламинокислотами реагируют очень медленно [117]. ¦'¦
Применение 1 моля хлорокиси фосфора на .1 моль а-ациламинокислоты дает максимальный выход -продукта реакции, следовательно, в синтезе ангидрида принимает участие только
294
IV. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
один атом хлора. Таким образом, уравнения получения метилового эфира карбобензнлоксиглицилглицина имеют следующий вид:
CbzoNHCHjCOjH + POCI3 + (C2Hs)3 N —> О О II t
CbzoNHCHjGOPCI + (C4Hs)3 NHCI
Gl CIX
CIX + HjNCH8COjCH3 —> CbzoNHCHjCO NHCHjCOjCH3 -f- CI2PO (ОН)
Смешанный ангидрид CIX ацилирует атом азота карбобен-зилоксиглицина с образованием N, N'-дикарбобензилоксиглици-на (CX). Эта реакция наблюдалась только в случае глицина [130], что объясняемся, вероятно, отсутствием пространственных затруднений в этой аминокислоте.
C4H5GH2OCONHCHjCON (CHjCOjH) ОСОСН2СеН5 CX
Пировиноградная кислота образует смешанный ангидрид с і хлорокисью фосфора, применение которого дает возможность получать эфиры пнрувоиламинокислоты [119, 398].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Для синтеза пептидов с помощью хлорокиси фосфора нашли применение три метода [130]. Наиболее предпочтительный из них следующий: к охлажденному до—15° раствору 0,01 моля а-ациламинокислоты и 0,01 моля эфира аминокислоты в 50 мл тетрагидрофурана при взбалтывании прибавляют 0,01 моля хлорокиси фосфора, а вслед за этим немедленно прибавляют 0,02 моля триэтиламина. Для окончания реакции смесь выдерживают 1 час. Вместо триэтиламина можно применить пиридин, причем иногда это приводит к повышению выхода [37].
t «-АЦИЛАМИ НО АЦИ Л ФОСФИТЫ
Реакция моно- или двугалогенфосфита или тетраалкилпиро-фосфита с а-ациламинокислотой приводит к образованию а-ациламиноацилфосфита;
R1CONHCHRjCOjH + ClP (OCaH5)j + (CjHg)3 N —>•
—>¦ R1CONHCHRjCO8P (OC2H5)j + (CjHs)3 NHCl 2R1CONHCHRjCOjH 4-CIjPOCjH5+ 2 (CjH5)3 N—> —> (R1CONHCHRjCOj)8POCjH5+ 2 (CjHs)3 NHCl R.CONHCHRjCOjH +(CjH5O)j POP (OCjH5)j—»-—> R1CONHCHR2CO3P (OC2Hj)2 -j- HOP (OC8H5)a
а-А циламшюацилфосфиты
Эти фосфитные смешанные ангидриды реагируют с аминами с образованием амидов. - . . .
R1CONHCHRjCOjP (OCjHs)j + HjNCHR3COjCjH5 —>• R.CONHCHRjCONHCHRaCOjCjHg + НОР (ОС2Н6)2
Метод разработали Юнг [399—408] и Андерсон [42, 409—411] и их сотрудники.
Строение промежуточных фосфорных соединений точно не установлено. Ни один из смешанных ангидридов на основе а-ациламиноацилфосфитов не был получен в кристаллической форме и попытка перегнать даже наиболее простые из этих смешанных ангидридов приводит к разложению [42]. Однако аналогичные ангидриды из органических кислот, таких, как масляная кислота, и тетраэтилпирофосфита были подвергнуты перегонке [412]. Молекулярная рефракция смешанного ангидрида из масляной кислоты и диэтилфосфита равна 49,3, вычисленная величина 49,6 [400]. Хотя предложенные структуры основаны в большинстве случаев на аналогиях, правильность их не вызывает большого сомнения.
МЕХАНИЗМ РЕАКЦИИ
Синтез пептидов по фосфитному методу отличается от большинства других методов тем, что реагент вступает в реакцию или с карбоновой кислотой, или с аминофункцией с образованием полезного реакционноспоєобного промежуточного соединения. Природа этого промежуточного соединения зависит от порядка смешения реагентов, и методы эти назывались по-разному: ацилирование с помощью ангидридов, процесс с использованием амидов, стандартный процесс [410]. Течение реакций с применением тетраэтилпирофосфита (CXI) видно из приведенных ниже уравнений. Аналогичные реакции происходят и тогда, когда пирофосфит заменяют галогенфосфитами [42, 392].
