Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
Если для образования тиофенилового эфира ацилпептида применяют дициклогексилкарбодиимид, то эквивалентные количества ацилпептида и тиофенола растворяют в таком растворителе, как тетрагидрофуран, и обрабатывают 10%-ным избытком дициклогексилкарбодиимида. Через 4 час (или более) ди-циклогексилмочевину отфильтровывают, а для выделения продукта реакции фильтрат выпаривают [273]. По такой методике карбобензилокси-е-аминокапроил-е-аминокапроновая кислота была превращена с выходом.89% в ее тиофениловый эфир.
При использовании тиофениловых эфиров аминокислот возможна полимеризация аминокомпонента по мере выделения его из соли [163, 366, 367]. Это особенно верно в отношении л-нитро-тиофенилового производного [37]. Для того чтобы свести к минимуму эту реакцию, к смешанному угольному ангидриду прибавляют 1 экв триэтиламина, а затем еще 1. экв бромгидрата желаемого тиофенилового эфира аминокислоты. Последний можно растворить в хлороформе или в другом подходящем растворителе. Через 2—4 час продукт реакции выделяют так же, как и эфир а-ациламинопептида. Смешанные ангидриды а-кар-бобензилоксиаминокислот и дихлорфосфорной кислоты вступают в реакцию с тиофенолом и л-нитротиофенолом с образованием тиофениловых эфиров. Наилучшие выходы были получены в тех случаях, когда а-карбобензилоксиаминокислоту, тиофенол и хлорокись фосфора растворяли в тетрагидрофуране, охлаждали до —15°, а затем к раствору прибавляли пиридин. При комнатной температуре реакция заканчивалась через 1 час [37].
Тиоловые эфиры аминокислот получали или нагреванием хлоргидрата хлорангидрида аминокислоты при 70° с избытком тиофенола в течение 15 мин с последующим охлаждением, или проводили реакцию в течение нескольких дней при комнатной температуре [367]. Если к тиогликолевой кислоте, прибавить хлоргидрат хлорангидрида глицина, то происходит самопроизвольная реакция. Затем смесь, нагревали 30 мин, при 70° и
а-Ациламинотиоловые эфиры и тиоловые кислоты
273
20 мин при 90°. Прибавляли этиловый спирт, чтобы раствор стал прозрачным. Добавление ацетона приводит к образованию осадка хлоргидрата S-глицилтиогликолевой кислоты с выходом 80% [343].
Если хлоргидрат хлорангидрида L-валина нагреть в бензоле с 1 же тиофенола в течение 1 час при 80°, то продукт реакции будет содержать дикетопиперазин, хлоргидрат тиофенилового эфира дипептида и некоторые тиофениловые эфиры высших олигопептидов [368]. Применение избытка тиофенола в случае хлоргидрата хлорангидрида кислоты при комнатной температуре было использовано для получения некоторых пептидов; глицил-ОЕ-валин, глицил-ОЕ-лейцин и глицил-ОЕ-валил-ОЕ-изо-лейцин были превращены в хлоргидраты тиофениловых эфиров о выходами соответственно 42, 40 и 80% [368].
Хлорангидрид фталоилглицина был превращен в фталоил-тиоглицин с хорошим выходом при помощи реакции с кислым сернистым натрием в диметилформамиде [339].
Обменные реакции между тиофеннловыми эфирами аминокислот и другими тиолами проводились в водном или спиртовом растворе при слабокислом pH с избытком тиолового эфира [290].
n-Нитротиофениловый эфир карбобензилоксиглицил-Е-фенил-аланина был получен с выходом 99% при действии на литиевую соль карбобензилоксйглицил-Е-фенилаланина три-я-нитро-тиофенилфосфита в диметилформамиде при 18° [335]. я-Нитро-тиофениловые эфиры можно также получить взаимодействием три-л-нитротиофенилфосфита с эквивалентным количеством карбоновой кислоты в диметилформамиде при 85° в течение 20 мин. Диметилформамид можно заменить на пиридин, если смесь нагревать до 60° в течение 5 мин, а затем оставить на -ночь при 18° [38]. Обычно в случае ациламинокислот и ацилпеп-тидов выходы бывают достаточно высокими.
Для получения n-нитротиофениловых эфиров применялись смешанные серные ангидриды карбобензилоксиглицина и кар-бобензилоксиглицил-Е-фенилаланина, и выходы были соответственно 70 и 58% [38]. ¦
Образование амидной связи. Хотя тиоловые эфиры вступают в реакцию с аминами и в отсутствие растворителя, обычно применяют воду, спирты, диметилформамид, тетрагидрофуран иди смеси этих растворителей. Для обоих реагентов предпочтительны молярные концентрации или выше [344], но реакции, катализаторами которых являются ионы металлов, можно проводить и в разбавленных водных растворах [363]. Синтезы более слож-'Ных пептидов лучше осуществлять.при комнатной температуре,
18 Зак. 1021
274
/V. Синтез пептидов с помощью смешанных ангидридов
но реакцию S-ацилтиогликолевой или тиосалициловой кислоты или их эфиров с натриевой солью аминокислоты можно закончить нагреванием при 80—85° или кипячением с обратным холодильником в растворе метилового спирта в течение 1 час. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в воде и смесь подкисляют, чтобы продукт реакции выпал в осадок [336]. Такая методика в случае тиофенилового эфира позволяет получить 90% аналитически чистого карбобензилоксиглицилалани-на. Обычно в метаноле получают лучшие выходы, чем в водных растворах. Реакция тиолового эфира с аминокислотой в нейтральном растворе не идет, так как происходит образование кислоты, которая снижает концентрацию незаряженных аминогрупп и прекращает реакцию. Если в качестве буфера применять пиридин, то можно получить хорошие выходы при кипячении с обратным холодильником в течение 1 час [336].
