Органические реакции, Сборник 12 - Адамс Р.
Скачать (прямая ссылка):
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ УСЛОВИЯ
Получение фосфита. Диэтилхлорфосфит, который применяется довольно часто, легко получить с выходом около 50% из треххлористого фосфора, этилового спирта и диэтиланилина в эфире [419]. о-Фениленхлорфосфит, который можно получить из пирокатехина и треххлористого фосфора с выходом 94%, обладает некоторыми преимуществами благодаря своей стабильности [392, 420, 421]. Имеются указания [66], что диэтилхлорфосфит иногда внезапно разлагается при перегонке в вакууме с выделением воспламеняющегося газообразного побочного продукта реакции, тогда как в случае о-фениленхлорфосфита никогда не наблюдалось разложения. Этилдихлорфосфит получают с выходом 40—50% из этилового спирта и треххлористого фосфора [422], а тетраэтилпирофосфит синтезируют из диэтилфосфита и диэтилхлорфосфита в бензоле в присутствии триэтиламина [410, 423—426]! Аналогичный метод синтеза применяется для получения диэтилэтиленпирофосфита [427]. Диэтиленпирофосфит был получен из этиленхлорфосфита и воды в присутствии триэтиламина [427]. Критерием чистоты тетраэтилпирофосфита служил показатель преломления [410]. быс-о-Фениленпирофосфит можно получить с выходом 87% из о-фениленхлорфосфита и воды [421].
Получение а-ациламиноацилфосфита. Если для получения смешанного ангидрида применяют диалкилхлорфосфйт, то его прибавляют к раствору а-ациламинокислоты в инертном растворителе в присутствии такого основания, как триэтиламин. Для
7
а-Аииламиноацилфосфиты 299
получения смешанного ангидрида с диэтилхлорфосфитом применялась серебряная соль карбобензилоксиглицина в хлороформе, но общий выход анилида карбобензилоксиглицина достигал только 22% по сравнению с 88%-ным выходом при применении триэтиламмонияной соли в бензоле [399]. Смешанный ангидрид образуется быстро обычно при температуре реакции от 15 до 25°. Юнг [399] указывает, что хорошими растворителями являются хлорпроизводные углеводородов, алифатические простые эфиры и диоксан, хотя следует предпочесть такие ароматические углеводороды, как бензол и толуол [42]. Алифатические кетоны и сложные эфиры дают менее удовлетворительные результаты. Есть указания, что наличие тиофена в толуоле, используемом в качестве растворителя, снижает выходы, «ели применяют фосфитамидный метод [66]. Не известно, можно ли это наблюдение распространить и на процесс со смешанным ангидридом. Во всяком случае, это наблюдение достаточно необычно, чтобы можно было считать желательным его подтверждение. Если оно окажется правильным, то плохие результаты можно ожидать в случае пептидов цистеина и метионина.
Хлоргидрат триэтиламина, который образуется с количественным выходом, отфильтровывают и получают раствор смешанного ангидрида, который обычно применяют без выделения самого ангидрида.
Если применяют дигалогенфосфит, преимущественно этилди-хлорфосфит, то это не вносит изменений в экспериментальную методику, за исключением того, что 1 моль дихлорфосфита применяется на 2 моля кислоты и 2 моля амина [403, 406—408].
Можно применять избыток тетраэтилпирофосфита и не прибавлять растворитель [410]. Триалкилфосфиты были рекомендованы в качестве акцепторов кислоты при работе с алкилдихлор-фосфитами или тетраалкилпирофосфитами [428]. При получении смешанного ангидрида по пирофосфитному методу а-ацилами-нокислоту или ацилпептид нагревают с тетраэтилпирофосфитом в течение 2 мин, после чего прибавляют ацилируемый амин [410]. В качестве растворителя для синтеза пептида при работе с тетраэтилпиросфофитом был предложен тетрагидрофуран [429].
Образование амидной связи. Смешанный ангидрид в растворе вступает в реакцию с эфиром а-аминокислоты или с эфиром пептида. Можно применять хлоргидрат эфира а-аминокислоты и для выделения амина прибавить 1 моль триэтиламина- однако обычно результаты будут лучше, если применять непосредственно само основание. Для завершения реакции раствор можно нагревать 15 мин на паровой бане [42, 406] или выдерживать
300 IV. Синтез пептидов.с помощью смешанных ангидридов
12 час при комнатной температуре [399]. Нагревание реакционной смеси приводит к лучшим выходам [410], но если в смеси имеются аммонийные соли, то комнатная температура предпо-; чтительнее [406]. Если реакции проводят в растворителях, не смешивающихся с водой, то поступают следующим образом: реакционную смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия "и вновь водой. Во многих случаях рекомендуется также промывание кислотой. После высушивания растворитель отгоняют и получают эфир а-ацилпептида. Обычно выходы колеблются в пределах 50—92%. При работе с растворителями, которые смешиваются с водой, продукт реакции обычно осаждают добавлением воды.,Прибавление5%-ноговодного раствора бикарбоната натрия для растворения непро-реагировавшей а-ациламинокислоты часто вызывает кристаллизацию маслянистых продуктов реакции [410]. Неочищенные продукты реакции перекристаллизовывают из водного раствора этилового спирта, из смеси этилацетата и гексана или из других подходящих растворителей.
ПРЕПАРАТИВНЫЕ СИНТЕЗЫ
