Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Снижение эффективности при замещении трех метальных групп тремя этильными наблюдали и у многих других веществ с ацетилхолиноподобными свойствами [Barlow, 1968].
О с- //°
R—С—Y ч-- R-C=Y+
NCH2C=C—CH2N
Резонансные гибриды Оксотреморин
<12.78) (12.79)
Хотя простые третичные амины не проявляют заметной мускариновой активности, она может возникнуть, если остальная часть молекулы этих аминов приобретет способность прочно связываться с рецептором. Такое увеличение способности к связыванию карбонильной группы может быть достигнуто, если неподеленная пара электронов на атоме кислорода будет делокализована сильнее, чем это имеет место в сложных эфи-рах [Y = OR в резонансных гибридах на формуле (12.78)[. Такой делокализации еще более способствует амидная группа (Y = NH2 или NR2), так как атом азота легче приобретает положительный заряд, чем атом кислорода. О величине этого эффекта можно судить по положению полосы карбонильной группы в ИК-спектре. Смещение полосы поглощения от частоты, типичной для эфиров (1735 см-1), до частоты, типичной для амидов (1690 см-1 для свободных и 1650 см-1 для ассоциированных амидов), сопровождается резким повышением мускариновой активности третичных оснований, вплоть до активности четвертичных оснований, как, например, у оксотреморина (12.79) [Bebbington, Brimblecombe, Shakeshaft, 1966]. Оксотреморин — это М-холиномиметик, применяемый в экспериментальной фармакологии; амидная группа включена в пирроли-доновый цикл [Cho, Haslett, Jenden, 1962]. Необходимо упомянуть и два мускариновых антагониста, имеющих третичную
239" аминогруппу и сложноэфирную группу. Жители Восточной Индии для достижения легкой эйфории жуют листья /бетеля, содержащие ареколин (12.80). Высокая мускариновай^ активі ность ареколина становится очевидной, если рассматривать его как «обращенный ацетилхолии», прототипом которого» являете^ (12.85). Ареколин обладает и слабым никотиновым/действием, однако оно в медицине не используется. В пилокарпине (12.81), слабом мускариновом агонисте, сложнозфирная группа вклюу чена в цикл (лактон). Он используется преимущественно для снижения внутриглазного давления при глаукоме.
О
0
N
1
Me
!—С—OMe MeN-CH2-CH-CH-CH2-Me
U ні Lo
V
Ареколин Пилокарпин
(12.80) (12.81)
Активность аналогов ацетилхолина, в которых атом азота замещен атомом фосфора или мышьяка, составляет всего лишь от 1 до 10% активности AX (на различных участках). В таких соединениях замена атома азота не приводит к изменению углов связей, но увеличивается на 27—35% среднее расстояние между метальными группами, поскольку связи P—С и As—С длиннее, чем связь N—С [Holton, Ing, 1949].
В. Правило «пяти атомов в боковой цепи». Необходимость наличия пяти атомов в боковой цепи для высокой эффективности ацетилхолиноподобных соединений впервые была отмечена Alles, Knoefel (1939), а затем подтверждена Ing (1949). У AX и его аналогов типа R—+N(CHs)3 самым активным членом в любом гомологическом ряду обычно оказывается тот, у которого заместитель R представлен цепью из пяти атомов (не считая атомов водорода). Эта закономерность уже обсуждалась выше для соединений, у которых R-алкильная группа, однако это справедливо и для случаев замены атомов углерода другими атомами, например кислородом. Так, AX (12.65) значительно активнее формил- или пропионилхолинов, а бутирил-и валероилхолины имеют едва выраженную мускариновую активность. И азотистый, и азотнокислый эфиры холина, содержащие боковую цепь из 5 атомов, обладают значительной мускариновой активностью [Dale, 1914]. Уксусные эфиры спиртов НО—CH2-+NMe3 и НО—(CH2)з—+NMe3 менее активны, чем соответствующий эфир холина НО—(CH2)3—+NMe3 [Hunt, Ta-veau, 1911].
Точно так же этоксихолин, этиловый эфир холина (12.82), более активен, чем метиловый или пропиловый эфиры [Dale, 1914], а н-пропиловый эфир — самый активный в ряду эфиров НО—CH2—+NMe3. В ряду производных диоксолана (или «аце-
240" талей*), типа (12.83), обладающих мускариновым действием,, более активны соединения с R=Me, чем таковые с R = H или Et Fourneki et al., 1944]. Изображенный на формуле (12.83)в Ь( + )-цйр]изомер в шесть раз активнее AX [Belleau, Lacasse,, 964]. Факторы, лежащие в основе правила пяти атомов, обсуждаются \ниже в разделе «Антагонисты ацетилхолина» (нв одно из упомянутых в этом параграфе соединений не применяется в медицинской практике).
H О-CH2
Me-CH2-O-CH2-CH2-N+Me, '-.Il
4 3 2 і R-C CH-CH2-N+Mes
\ /
О
Этоксихолин (катион) Диоксолановый агоннст
(12.82) (12.83)
Г. Оптимальное положение атома кислорода в боковой цепи. Активность эфира (12.82) составляет примерно от 1 до 10% активности АХ, причем у него более выражено мускари-новое, а не никотиновое действие. Эта активность снижается,, если атом кислорода переместить из положения 3 в положение' 2 или 4. Кетон (12.84) обладает слабой мускариновой активностью, а величина его никотиновой активности на разных препаратах составляет от 0,2 до 100% активности АХ. Его активность снижается, если карбонильную группу переместить из положения 4 в положение 3 или 2 [Ing, Kordik, Williams, 1952].. Таким образом, активность этих соединений максимальна, если? эфирный и карбонильный атомы кислорода расположены в молекуле так же, как и в AX (12.65).
