Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Бензодиазепины связываются с рецептором в непосредственной близости от участка связывания ГАМК. Тем самым они: могут увеличивать проницаемость нейрональных мембран для: ионов хлора и усиливать индуцированную ГАМК стабилизацию^ электрического потенциала клетки — фактора, снижающего ее-возбудимость [Simmonds, 1980]. Некоторые исследователи считают, что природным лигандом бензодиазепинового участка; связывания в рецепторе ГАМК служит белок, названный моду-лином [Costa, Di Chiara, Gessa, 1981], или непентин [Wolf,. Nixon, 1981], другие называют выделенный из мочи человека этиловый эфир карболин-3-карбоновой кислоты (12.99), обладающий сродством к бензодиазепиновому рецептору [Braestrup,. Nielsen, Olsen, 1980].
Макроциклический лактон ивермектин, все чаще используемый в качестве высокоизбирательного инсектицида и глистогонного средства, представляет собой агонист ГАМК в периферической нервной системе насекомых и нематод. Он не действует на гельминтов и ленточных червей, содержащих другие ней-ромедиаторы. У млекопитающих ГАМКергическая передача ограничена ЦНС и поэтому от ивермектина, применяемого для: лечения сельскохозяйственных животных, их защищает ГЭБ,. Вещество липофильно, и после однократного введения внутрь или подкожно его эффекты сохраняются в течение нескольких: недель.
Подробнее о бензодиазепинах см. Garattini, Mussini, Randall (1973) и Usdin и сотр. (1983).
12.8. Морфин и рецепторы опиатов
Термином опиаты (синоним ненаркотические анальгетики)» обозначают природные и синтетические вещества с морфино-подобными аналгезирующими свойствами, влияющие на ЦНС и гладкие мышцы. Морфин, основной алкалоид опия, служит-стандартом для оценки других опиатов. Его используют для-облегчения послеоперационного периода в качестве болеутоляющего, противокашлевого и успокаивающего средства. В разд.. 7.3 рассматривались конфигурация молекулы морфина и поиск опиатов с менее сложной химической структурой, обладающих" аналгезирующими свойствами и не вызывающих подобно морфину эйфории. Там же обсуждался и первый из антагонистов морфина — налорфин (7.35). В настоящее время ясно, что первоначальное предположение о важности аксиального расположения ароматического кольца в молекулах синтетических
252" анальгетиков [Beckett, 1959; Beckett, Casy, 1962] несущественно (по данным рентгеноструктурного анализа, ЯМР-спектроско-пии и спектров кругового дихроизма, особенно при исследованиях с использованием более жестких молекул).
Наиболее отчетливые доказательства независимости аналитического действия от конформации молекулы получены на при-' мере транс-1-метил-4-пропионилокси-4-фенил-декагидрохиноли-на. Это соединение можно хроматографически разделить на два конформера (12.100) и (12.101) с фенильной группой в экваториальном и аксиальном положении соответственно. При обычных условиях из-за сильных стерических затруднений они не переходят друг в друга. Сами эти соединения оптически не активны (но каждый из них может быть разделен на два энантиомера). Оба конформера (12.100) и (12.101) проявляют одинаковую анальгетическую активность, в десять раз меньшую,
('2102) (12.103) Две пары стереоизомерных опиатов
Исследования другой пары жестких взаимонепревращаю-!-Щихся изомеров еще более способствовали решению данной проблемы. Из двух эпимерных 5-карбоэтокси-2-метил-5-фенил-:2-аэобицикло [2.2.1] гептанов [(12.102) экзофенил и (12.103) эндофенил], которые можно рассматривать как жесткие аналоги лидола (7.37), эндоэпимер в 2 и 4 раза соответственно превышал по анальгетической активности петидин и экзоэпимер (на мышах). Установлены также различия в степени их проникновения через ГЭБ, коэффициентах распределения и рКа [Portoghese, Mikhail, Kupferberg, 1968]. Эти данные не только показывают, что изменения пространственного расположения
-.254 ароматического кольца могут не влиять на анальгетическую активность вещества, но и указывают на то, что изменения конформации приводят к изменению физических свойств молекулы, именно этим, может определяться физиологический ответ.
Из данных для указанной выше пары соединений следует, что конформационные требования к веществам, обладающим анальгетической активностью, не очень строги: расстояния от центра бензольного кольца до атома азота значительно отличаются около 0,6 нм в (12.102) и только 0,4 нм в (12.103).
Молекула морфина жесткая и поэтому дает возможность оценивать расстояние между различными группами в морфино-вом рецепторе. Три структурные особенности определяют анальгетическую активность морфина: наличие в его молекуле-бензольного кольца, атома азота и, видимо, а^-ненасыщенной вторичной спиртовой группы. На основании рентгеноструктурного анализа были рассчитаны расстояния между этими центрами в молекулах морфина и кодеина, а также альфапродина и метадона [Jung, Lami, 1970; Jung, Koffel, Lami, 1971], показавшие существование нескольких популяций опиатных рецепторов.
-а
Леворфанол • (12.104)
А. Опиатные рецепторы. Впервые существование опиатного рецептора в мозге мышей было показано при исследовании сте-реоспецифического взаимодействия леворфанола (аналога морфина) (12.104) и его антагониста налоксона с субклеточными фракциями мозга [Goldstein, Lowney, Pal, 1971]. Был выделен липопротеин с OMM 60 000, и авторы предположили, что взаимодействие рецептора с агонистом (но не антагонистом) индуцирует в нем конформационные перестройки и биологический ответ, приводящий к аналгезии. Pert, Snyder (1973) подтвердили присутствие опиатных рецепторов в нервной ткани и установили различное влияние ионов натрия на связывание специфических агонистов и антагонистов с рецепторами. Они считали, что ионы натрия, увеличивая количество доступных для антагонистов участков, вызывают конформационные изменения, обратные происходящим при взаимодействии с агонис-тами.
