Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 105

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 99 100 101 102 103 104 < 105 > 106 107 108 109 110 111 .. 191 >> Следующая


245" важна, чем распределение электронов. Было подсчитано, что для изменения преимущественной гош-конформации молекулы AX в растянутую рецептору необходимо затратить лишь 1 ккал (4,18 кдж) [Liquori, Damiani, de Соеп, 1968].

При изучении рецепторного связывающего места был применен иммунологический подход, для чего были получены кроличьи антитела к фениловому эфиру холина (12.86). К сожалению, при попытке использования этих антител в качестве модели никотинового рецептора выяснилось, что они не способны различать ни вещества мускаринового и никотинового типа действия, ни агонисты и антагонисты [Marlow, Metealf, Burgen, 1969].

Антагонисты никотиновых рецепторов. Ни один чистый никотиновый агонист не используется в медицине. Карбахолин (2.11) обладает не только никотиновыми, но и выраженными мускариновыми свойствами. Антихолинэстеразные лекарственные вещества усиливают действие эндогенного АХ, что означает одновременную активацию мускариновых и никотиновых структур. В качестве примера можно привести использование физостигмина (2.8) для лечения острой глаукомы, фосфорорга-нических соединений (разд. 13.3)—для лечения хронических случаев этого заболевания, часто встречающегося у пожилых людей, и прозерина (2.10) —для снятия нервно-мышечного блока при миастении гравис. Последний лекарственный препарат обладает слабым никотиновым действием и на произвольные мышцы.

Хотя стимуляцию никотиновых рецепторов мало используют в терапии, в хирургии широко применяют никотиновые антагонисты, позволяющие добиваться глубокого мышечного расслабления и снижения доз общих анестетиков. В 1942 г. для этой цели был применен тубокурарин (2.6), затем в дополнение к нему появились другие четвертичные аммониевые катионы. В настоящее время известны два основных типа таких лекарственных веществ. Представители первого типа, например тубокурарин, препятствуют деполяризации мембран ацетилхо-лином, но сами не оказывают на них никакого ацетилхолино-подобного действия. Они являются, конкурентами AX при его взаимодействии с рецептором, но не препятствуют его синтезу, высвобождению и распаду. Блокирование взаимодействия AX с рецептором приводит к полному расслаблению мышцы. Основываясь на том, что катионные головки тубокурарина (2.6) (у которого только одна четвертичная аминогруппа) и галла-мина (7.31), по-видимому, стерически не соответствуют рецептору АХ, Waser (1960) предположил, что молекулы этих соединений заслоняют собой углубление, в котором находится холи-норецептор. Второй класс антагонистов, действующих на нервно-мышечное соединение, представляют вещества, например» декаметоний (7.28) и дитилин (7.29), препятствующие деполяризации постсинаптических мембран под действием АХ, но об-

246" Таблица 12.3. Зависимость специфичности действия от длины цепи бис-триметиламмоиийных катионов на два типа холииорецепторов (антиникотиновое действие)

Тни холннерги-ческого синапса Число метилеиовых групп
4 5 6 7 8 • 10 И 12
Нерв — нерв Нерв — мышца 0,01 0,8 1,0 0,1 0,02 0,07 0,7 0,1 0,55 0,2

Примечание. Приведены относительные активности, для каждого типа максимальная величина активности 1,0 [Paton, Zaimis, см. текст].

ладающие достаточно высокой ацетилхолиноподобной актив-яостью для того, чтобы вызвать деполяризацию до того, как наступит нервно-мышечный блок. Триметиламмонийные группы этих соединений не испытывают стерических затруднений, поэтому возможно взаимодействие по меньшей мере одного конца молекулы с анионным местом холинорецептора, хотя вся молекула в целом достаточно велика, чтобы закрыть полость.

Сродство этих бис-ониевых солей к трем основным типам холииорецепторов отличается высокой специфичностью. Все они практически не действуют на постганглионарные рецепторы, однако их активность в ганглиях и нервно-мышечных соединениях может быть исключительно высокой при условии, что для каждого из этих двух видов рецепторов выбран надлежащий гомолог. Декаметоний в дозах, в сто раз превышающих дозы, полностью блокирующие нервно-мышечное соединение, совершенно не действует на ганглии. Гексаметоний, наоборот, в стократной дозе по сравнению с дозой, блокирующей ганглии, не действует на нервно-мышечное соединение [Paton, Zaimis, 1949, 1952]. Эта специфичность проиллюстрирована данными в табл. 12.3.

Ганглиоблокаторы типа гексаметония (7.30) вошли в медицинскую практику около 1950 г. в качестве препаратов для лечения гипертонии. Однако их действие на организм оказалось настолько неспецифичным, с множеством побочных эффектов, что в последствии эти препараты были вытеснены ?-адрено-блокаторами и лекарственными веществами, расслабляющими мышцы непосредственно в малых кровеносных сосудах.

Лекарственное вещество, способное связываться одновременно с двумя местами связывания на рецепторе, должно отличаться очень высоким сродством к последнему, так как: а) если один конец молекулы в результате диссоциации удаляется от поверхности, то другой конец будет ее удерживать на близком расстоянии от поверхности и тем самым способствовать рекомбинации и б) молекулы лекарственного вещества будут соединены более прочно за счет ван-дер-ваальсовых сил с частью биологической поверхности, лежащей между двумя местами связывания. Введение эфирной группы в молекулы бис-ониевых
Предыдущая << 1 .. 99 100 101 102 103 104 < 105 > 106 107 108 109 110 111 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed