Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
247" блокаторов нервно-мышечной передачи резко повышает их способность ингибировать деполяризацию, как, например, холино-вые эфиры дикарбоновых кислот типа (12.88). Из этих соединений в хирургии наиболее широко применяют дитилин (7.29) J из-за его способности медленно гидролизоваться холинэстера- ! зой плазмы, что способствует прекращению действия препарата на больного после операции. (В разд. 3.5.4 упоминалось новое лекарственное вещество атракурий, гидролизующийся под действием воды.)
Усиление действия соединений типа (12.88) при введении эфирной группы указывает на наличие в рецепторе групп, способных к образованию водородных связей. В ряду подобных соединений вторая триметиламмонийная группа может быть без ущерба для действия заменена атомом водорода [Danilov et al., 1974]. Замена одной триметиламмонийной группы в молекуле декаметония на другую гидрофильную (например, ме-токси) группу не нарушает действие вещества и, следовательно, для связывания никотиновых антагонистов необходима лишь одна кислотная группа в рецепторе.
О О
II Il
Me3N+-CH2CH2-O-C-(CH2)n-C-O-CH2CH2-N+Me3
Холиновые эфиры дикарбоновых кислот (12.88)
О
Панкуроний (динатион) (12.89)
о о
II Il
Meg+N-CH2-CH2-О—С—NH-(CH2)6-NH-С—О—CH2-СН2+—NMe3
Карболоиий (дикатион)
(12.90)
О расстоянии между двумя местами связывания в холино-рецепторе можно судить по размерам молекулы панкуроний-бромида (12.89), сильного неполяризующего миорелаксанта, применяющегося в клинической практике [Baird, Reid, 1967]. Жесткость его молекулы была подтверждена спектрами ЯМР в растворе. По данным рентгеноструктурного анализа расстоя-
248" ниє между двумя атомами азота в молекуле панкурония равно 1,108 нм, что сравнимо с таковым у ]М,0,0'-триметил-с1-тубоку-рарин-дийодида в кристаллах, равным 1,07 нм (вероятно, таково же расстояние между атомами азота и в самом тубокура-рине). Следует отметить, что панкуроний структурно ближе АХ, чем соединения бис-ониевого типа, так как в его молекуле дважды повторяется фрагмент Me—C(O)—О—CHR—CHR— —N+R3 [Savage et al., 1970].
Молекула декаметония (7.28) в кристаллическом состоянии полностью вытянута и атомы азота удалены друг от друга на расстояние 1,37 нм [Lonsdale, Milledge, Pant, 1965], однако в растворе это расстояние, видимо, меньше. А у молекулы дити-лина, гибкой, как и у всех деполяризующих агентов, расстояние между атомами азота в кристаллическом состоянии зависит от аниона, образующего данную соль, и варьируется от 0,78 до 1,19 нм.
Бис-ониевые соединения, содержащие между атомами азота цепочку из 16 атомов (не обязательно углерода), обозначают N-16-N, или «С-16». Примеры таких соединений — суберилди-холин (субехолин), себацинилдихолин и карболоний-бромид {12.90), изредка применяемый в хирургии. Холинорецептор, чувствительный к соединениям «С-16», появился на ранней стадии эволюции и широко распространен в животном царстве. Нервно-мышечный синапс моллюсков, иглокожих и первично-хордовых ингибируется соединениями «С-16», но не «С-10»; некоторые аннелиды чувствительны к соединениям «С-10», однако все черви — к соединениям «С-16». Амфибии значительно более чувствительны к «С-16»-, чем к «С-10»-ингибиторам, а высшие позвоночные примерно одинаково чувствительны к обоим типам. Из того факта, что невозможно блокировать рецепторы для соединений структуры «С-16», не заблокировав рецепторы для соединений структуры «С-10» (и наоборот), следует, что эти рецепторы должны иметь общие группы [Khromov-Borisov, Michelson, 1966; Михельсон, Земаль, 1970]. На основании этих данных была создана тетрамерная модель мышечного холинорецептора, согласно которой четыре анионных связывающих места расположены в вершинах квадрата. Соединения «С-10» взаимодействуют с двумя центрами, расположенными на одной стороне квадрата (например, дитилин), а соединения «С-16» — с центрами на диагонали [Khromov-Borisov, Michelson, 1966]
Об истории создания и применении никотиновых антагонистов см. разд. 7.3.
1 Более подробно об исследовании структуры холинорецептора химико-фармакологическими методами см. Н. В. Хромов-Борисов в ки.: Биохимическая фармакологии (под ред. П. В. Сергеева). M., Медицина, 1982. — Примеч. ред.
249" Третий тип холинорецепторов. Из головок домашних мух экстракцией удалось выделить два холинорецептивных белка, обладающих гибридным никотино-мускариновым характером (с OMM 94 000 и 64 000 соответственно) и способных взаимодействовать с некоторыми типичными никотиновыми и муска- I риновыми агонистами и антагонистами. Однако ни один из них не блокируется а-бунгаротоксином и хинуклидинилбензилатом, типичными блокаторами никотиновых и мускариновых рецепторов соответственно [Tripathi, Tripathi, O'Brien, 1969]. Подробнее о связывании агонистов и антагонистов AX с рецепторами см. Triggle, Triggle (1976), Cooper, Bloom (1982) и Yamamura, Enna, Kuhar (1978).
12.7. Рецепторы ГАМК и бензодиазепины
Из всех существующих в ЦНС нейромедиаторов ^"амин0" масляная кислота (ГАМК) наиболее доступна для исследования. Она служит передатчиком нервных импульсов в системе тормозных нейронов в непосредственной близости от спинного мозга и участвует в пресинаптическом интраспинальном торможении. По меньшей мере в 12 образованиях мозга, в том числе в основных эфферентах клеток коры мозжечка, ГАМК служит тормозным нейромедиатором. Для изучения ГАМКергической передачи обычно используют алкалоиды судорожного действия пикротоксин бикукулин, в медицине не применяющиеся [Curtis et al., 1971].
