Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Для возникновения физиологического ответа как минимум две молекулы AX должны связаться с рецептором. Выброс АХ, длящийся 1 мкс, вызывает в скелетной мышце ответ продолжительностью не менее 10 мкс. Судя по этим цифрам, открывание ионного канала контролируется непосредственно рецептором и для этого не требуется предварительного фосфори-лирования. Таким образом, механизм никотинового ответа является более простым и более прямым, чем постулированный Greenyard механизм мускаринового ответа (разд. 12.6.1).
Все приведенные выше данные получены для рецептора, выделенного из электрического органа рыб, однако сходный белок был выделен из скелетных мышц млекопитающих [,Dolly, Barnard, 1977; Froehner, Reiness, Hall, 1977] и из коры головного мозга морских свинок. Последний имеет OMM около* 86 000, а связывание с ним [3Н]-бунгаротоксина игибируется тубокурарином и галламином [Bosnian, 1972].
1 О структуре никотинового холинорецептора см. также обзор В. И. Скок» Биол. мембраны, 1985, т. 2, с. 245—255. — Примеч. ред.
16*
243 Более подробно о никотиновых рецепторах см. Karlin /(1980) я Conty-Tronconi, Raferty (1982).
Задолго до выделения никотинового рецептора было начато изучение связи структура — активность в ряду агонистов, действующих на активируемые AX места, традиционно называемые никотиновыми. Этот термин, так же как и термин «мускариновый», имеет чисто историческое значение, так как никотин клинического применения не имеет. Известно, что никотин проявляет холиномиметические свойства у позвоночных в трех структурах: а) на моторной концевой пластинке произвольной мышцы в нервно-мышечном соединении; б) в ганглиях симпатических и парасимпатических нервов и в) в коре головного мозга. Наиболее доступна для действия никотина структура ?(а) (это следует хотя бы из того, что никотин является ядом для млекопитающих). Однако у насекомых, в нервно-мышечных «соединениях которых не содержится АХ, основное действие никотина сосредоточено в ганглиях ЦНС [Yaeger, Munson, 1945]. В настоящее время никотин мало используется в качестве инсектицида. Синтезированы никотиноподобные инсектициды »[Kamiura et al., 1963]: для повышения их активности необходимо наличие основного заместителя в положении 3 пиридино-©ого цикла, причем заместитель может быть и алифатический, 'как, например в (7.27), но не должен содержать четвертичную труппу, так как это затрудняет проникновение инсектицида в «организм насекомого. При кватернизации атома азота пирроли-динового цикла в молекуле никотина у соединения сохраняется никотиноподобное действие на млекопитающих. Сложность использования никотина и его аналогов для изучения природы никотинового рецептора заключается в том, что на ганглии избыток никотина оказывает антиацетилхолиновое (блокирующее) действие [Barlow, Hamilton, 1962]. Возникновение эффекта эйфории при курении связано, вероятно, с действием никоти-яа на структуры (в) (см. выше).
Простейшее соединение, обладающее сильным никотиновым -(но не мускариновым) действием, основной агонист — это тет-раметиламмоний-хлорид (12.77, R=Me). В ряду Н-холиноми-метиков это такое же стандартное соединение, как и метахолин (12.68) в ряду М-холиномиметиков.
По силе действия на автономные ганглии соли тетраметиламмония не отличаются от AX [Burns, Dale, 1915], однако на нервно-мышечное соединение скелетных мышц (никотиновая активность) они действуют в сто раз слабее, чем АХ, а на соединение с гладкими мышцами (мускариновая активность) — в тысячу раз слабее. Взаимодействие медиатора с автономными ганглиями кратковременно, а в нервно-мышечном соединении этот процесс более длителен, и для него предпочтительнее молекулы, способные образовывать водородные связи, например, как AX — за счет кето-атома кислорода. Очевидно, катион тетраметиламмония определяет биологическую активность АХ;
244" ігри необходимости длительного взаимодействия важную роль играет и остальная часть молекулы, обеспечивая дополнительное связывание с рецептором.
Из соединений ряда катионов алкилтриметиламмония (родоначальником которого является тетраметиламмоний) максимальной активностью обладают соли н-пентилтриметиламмо-ния, их действие на никотиновые рецепторы такое же, как у никотина, и в восемь раз сильнее, чем у AX [Willey, 1955]. Выраженной никотиновой, но слабой мускариновой активностью обладают D-лактоилхолин [Sastry, Lasslo, Pfeiffer, 1960], а также фениловые эфиры холина типа (12.86) [Hey, 1952]. Однако соотношение этих активностей можно изменить введением метальных групп в оба орто-положения бензольного кольца, это свидетельствует о том, что стерические затруднения в молекуле в большей степени влияют на явление никотинового, чем мускаринового, действия (о влиянии С-метильной группы в метахолине см. разд. 12.6.1).
О
a Me3N+-CH2-CH2-S-C-Me
O-CH2-CH2-N+Me3
Фениловый эфнр холина Адетилтиохолнн
(12.86) (12.87)
Молекулы никотиновых агонистов, вероятно, должны находиться в гош-конформации (определение см. разд. 12.3). Установлено, что в кристаллах и растворах большинство этих агонистов действительно имеют гош-конформацию (синклинальную) фрагмента —+N—С—С—О [Baker et al., 1971; Calvenor, Наш, 1966; Сапера et al., 1966]. Исключение составляет карбахолин (2.11), существующий в кристаллах в вытянутой (антипланар-ной) конформации, а в растворе — в гош-конформации [Bar-rans, Clastre, 1970; Baker et al., 1971]. Однако данные по конформации агонистов, содержащих фрагменты —+N—С—С—S— и —+N—С—С—Se—, для которых вытянутая (антипланарная) конформация является преимущественной как в кристаллах [Shefter, Mautner, 1969], так и (по данным ЯМР) в растворах [Cashley, Mautner, 1970], ставят под сомнение правомерность гош-гипотезы. Например, тиохолин и S-метилтиохолин (оба в вытянутой конформации) — сильные агонисты, тогда как их кислородные аналоги холин и О-метилхолин (оба в гош-конформации) не активны [Mautner, Bartels, Webb, 1966]. Более того, замена карбонильного атома кислорода в молекуле AX атомом серы не приводит к изменению гош-конформации [Mautner, Dexter, Low, 1972] и как сам АХ, так и ацетилтиохолин (12.87) высокоактивны в различных биологических тестах [Scott, Mautner, 1967; Mautner et al., 1966; Mautner, 1969]. Эти данные свидетельствуют о том, что, вероятно, для проявления агонистической активности исходная конформация не менее
