Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 101

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 95 96 97 98 99 100 < 101 > 102 103 104 105 106 107 .. 191 >> Следующая


Me3N+-CH

/

CH2

о

\ 1 " \с—О—С—Me

H

236" даннь^ ничего не дали для выяснения структуры мускариновых холиноредепторов. Удаление метальной группы из соединения (12.75) резко снижает мускариновую активность, так как приводит \к понижению электронной плотности на эфирном атоме кислорода, но не меняет конформадию. Из этого можно сделать вывод, что для проявления мускариновой активности значительно важнее распределение электронов в молекуле, чем ее конформация. Как фурметид, так и 5-метилфурметид служат примерами, подтверждающими правило «пяти атомов боковой цепи» (см. ниже).

Синтез жестких агонистов AX — задача довольно сложная. Обширные конформационные возможности молекулы AX (12.76) зависят от четырех торсионных углов: С5—С4—N—СЗ, 01—С5—С4—N, С6—01—С5—С4 и 02—С6—Ol— С5. По аналогии со всеми похожими структурами первый из этих углов, вероятнее всего, постоянен — это анти-планарная вытянутая цепочка с торсионным углом 180°. Причиной этой жесткости являются стерические препятствия, создаваемые N-метильными группами, так как их ван-дер-ваальсовы радиусы мешают более плотной упаковке (разд. 8.0). Из-за планарности эфирных групп (связь С6—01) фиксирован и последний из этих углов {02—С6—Ol—С5). Рентгеноструктурные исследования кристаллов различных агонистов Ал показали, что два других торсионных угла могут изменяться в широких интервалах. Одна из групп исследователей пришла к выводу, что для проявления мускариновой активности необходимо только расположение атомов Cl и С7 AX по одну сторону молекулы [Baker et al., 1971]. Другая группа на основании похожих доказательств (в сочетании с данными для антагонистов, менее значимыми) постулировала, что AX взаимодействует с мускариновыми рецепторами эфирным атомом кислорода и аммонийным катионом [Beers, Reich, 1970].

C1 JC.1

I Zc7

СЗ—N—C4—C5—Ol—C6 R-N+Me3

L x°2

Нумерация атомов в молекуле ацетилхолина Четвертичные амины

(12.76) (12.77)

А. Катионная головка ацетилхолина. Целесообразно сравнить действие AX и неорганических катионов, находящихся, по-видимому, на поверхности рецептора. В то время как калий оказывает стимулирующее действие на всю мышцу, действие AX обычно ограничивается незначительной областью мышцы — концевой пластинкой. Экранирующее влияние алкильных групп (при атоме азота четвертичного амина) приводит к тому, что в водных растворах ион фактически не гидратируется [Robinson, Stokes, 1959]. Поэтому можно считать, что эффективный ионный радиус в растворах равен ионному радиусу, получен-

237" Таблица 12.2. Размер некоторых катионов

Катион Радиусы негидратированиых иоиов (в кристаллическом состоянии)1, нм I ' I Предполагаемые радиусы гидра-I тированых ионов (по/подвижно* I сти в воде при 25 °С)2, ни
Li+ 0,060 0,37'
Na+ 0,095 0,33
K+ 0,133 4
NH4+ 0,148
NMe4+ 0,2413
Mg2+ 0,065 0,44
Ca2+ 0,099 0,42

1 Pauling (1960).

2 По закону Дж. Г. Стокса с исправлениями R. Robinson, R. Stokes (1959).

3 Johnson (1960).

* Примерное значение 0,13 им, наружный слой воды связан слабо, как у ионов Cs+ ¦ Rb+.

ному из данных рентгеноструктурного анализа. Ионный радиус тетраметиламмония равен 0,241 нм (табл. 12.2), и таким же должен быть радиус катиоиной головки АХ.

Радиусы всех неорганических ионов в безводном состоянии хорошо известны, однако ионы легких металлов сильно гидра-тированы в водных растворах и их эффективный радиус значительно больше. Насколько больше — сказать определенно нельзя, так как точных методов для таких измерений пока не существует. Все же величины, приведенные для ионов Li+ и Na+ в последнем столбце табл. 12.2, показательны. Катионная головка— самая большая часть молекулы АХ. Что произойдет, если она станет еще больше? Но прежде чем это обсуждать, несколько слов об ацетилхолиноподобном действии простых алифатических четвертичных аминов. Они оказывают лишь слабое действие на мускариновые рецепторы и сильное — на никотиновые (см. ниже). Например, действие солей тетраметиламмония на кишечник и сердце примерно в тысячу раз слабее, чем действие AX [Clark, Raventos, 1937]. Соли тетраэтиламмо-ния и его высших гомологов являются только антагонистами. Тем не менее гомологический ряд солей алкилтриметиламмония (12.77) представляет большой интерес. Сродство к рецептору в этом ряду увеличивается с возрастанием длины алкильной цепи, а эффективность снижается от тетраметиламмония к три-метилэтиламмонию, а затем возрастает, достигая максимума у солей н-пентилтриметиламмония; исследовали их действие на кишечник млекопитающих Stephenson (1956), Van Rossum, Апёпв (1959), на сердце лягушки Raventos (1937), на давление крови у собак Alles, Knoefel (1939). Эти и другие факты дали возможность сформулировать «правило пяти атомов» (см. ниже). Однако активность даже самых эффективных соединений этого ряда не превышает 1 % активности АХ.

Б. Изменение катиоиной головки ацетилхолина. Последовательная замена метильных групп в молекуле AX (12.65) на

238" атом&х водорода или этильные группы приводит к резкому снижению \всех видов парасимпатомиметической активности [Ing, 1949]. Выше упоминалось, что замещение на атомы водорода уменыла^ сродство и увеличивает эффективность. Этильная группа, потвидимому, увеличивает сродство, но снижает эффективность [Barlow, Scott, Stephenson, 1963]. Третичные амины типа (12.73) при pH 7,3 ионизированы по меньшей мере на 99%- Следовательно, падение основности не является причиной снижения сродства. Холинорецептор, вероятно, связан сильным ван-дер-ваальсовым взаимодействием с головкой AX [Holton, Ing, 1949]. На основании этих данных можно предположить наличие в рецепторе чашеобразного углубления, форма которого обеспечивает максимальное ван-дер-ваальсово взаимодействие с четырьмя атомами углерода, расположенными в вершинах тетраэдра относительно четвертичного атома азота [Bel-leau, Puranen, 1963].
Предыдущая << 1 .. 95 96 97 98 99 100 < 101 > 102 103 104 105 106 107 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed