Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Это согласуется с измерениями, проведенными на моделях Beers, Reich (1970), сделавших вывод, что мускариновый и никотиновый рецепторы связываются ацетилхолином через атомы азота и кислорода, эфирный в соединении (12.82) и кетонный; в соединении (12.84). Эти рецепторы перекрываются соответствующими фрагментами, содержащимися во всех мускариновых и никотиновых агонистах и антагонистах.
Расстояния между атомом азота и эфирным атомом кислорода (0,44 нм) и между атомом азота и кето-атомом кислорода (0,59 нм) на моделях несколько длиннее, чем по данным» рентгеноструктурного анализа, вероятно, из-за того, что на моделях не учитывается частично двоесвязанный характер эфирной связи. Однако относительные величины этих двух расстояний установлены. Отсюда следует, что между рецептором иг атомами кислорода образуются водородные связи.
О о
11 11
Me-C-CH2-CH2-CH2N+Mes Me-O-C-CH2-CH2-N+Mes
4 3 2 і
Кетон — аналог ацетилхолина «Обращенный ацетилхолии»
(12.84) (12.85)
16—734
246 /
Метиловый эфир ?-триметиламмониопропионовой кислоты ^12.85) можно рассматривать как АХ, в котором зфіфньїй и карбонильный атомы кислорода поменяли местами. Это соединение является плохим субстратом для АХЭ и не способно ингибировать этот фермент. Однако такой эфир оказцёает сильное мускариновое и умеренное никотиновое действие [Bass et al., 1950].
Д. Антагонисты мускариновых рецепторов. Изучение строе-иия антагонистов дает значительно меньше информации о строении рецепторов, чем изучение агонистов, так как антагонисты ло своей природе не обладают точным структурным соответствием рецептору, а лишь перекрывают его. Наиболее изучен атропин (7.16) (влияние структурных изменений в молекуле атропина на активность см. разд. 7.3.3).
Гомологический ряд производных алкилтриметиламмония 1(12.77) может служить иллюстрацией широко известного принципа превращения стимуляторов в антагонисты путем увеличения OMM (табл. 7.2, том 1). Кинетические исследования показали, что скорость образования комплекса вещества с рецептором для всех членов этого ряда одинакова, но с увеличением числа метиленовых групп скорость диссоциации этого комплекса снижается (разд. 10.3.2). Поэтому низшие члены этого ряда являются чистыми мускариновыми агонистами, но при 1^=СбНіз появляется атропиноподобная блокирующая активность, а при К=СігН25 действие соединения чисто атропинопо-добное [Paton, 1961]. Появление антагонистического действия при R>5 может объяснить, почему максимум мускариновой ,активности во многих сериях соединений приходится на вещества, содержащие в боковой цепи пять атомов (см. выше). Как предложил Chothia (1970), уменьшение активности при удалении концевой метальной группы вызвано ослаблением взаимодействия с соответствующей липофильной областью в рецепторе.
Мускарон, получаемый окислением вторичной спиртовой труппы мускарина (12.72) до карбонильной, обладает не только •более выраженным мускариновым, но и никотиновым действием. Молекула мускарона содержит и эфирный, и карбонильный атомы кислорода, но расстояние между ними больше, чем в молекуле АХ. О применении мускариновых антагонистов в терапии см. разд. 7.3 (при обсуждении атропина).
12.6.2. Никотиновые холинорецепторы
Никотиновый холинорецептор в отличие от мускаринового значительно быстрее реагирует на появление стимула. Он был выделен из электрических органов рыб (разд. 2.1, рис. 2.1, том 1). Этот гликопротеин можно пометить змеиным токсином и а-бунгаротоксином, обычно используемым в виде [3H]-ацетил-производного. Реагент специфично связывается с ацетилхолин-
242" связыЬающим местом рецептора. Такой комплекс токсин — рецептор можно использовать для очистки рецептора, отделяя? токсин в, конце очистки длительным диализом. В 1980 г. очищенный рецептор был встроен в искусственную плоскую липид-ную мембрану с целью демонстрации его пермеазной природы. С помощью дифракции рентгеновских лучей было установлено,, что рецептор пронизывает мембрану, выступая понемногу с каждой стороны. Диаметр рецептора равен приблизительно» 8,5 нм, и он включает в себя ионный канал диаметром 0,65 нм. Такой реконструированный рецептор под действием AX увеличивал проницаемость мембраны для катионов, причем эффект* AX блокировался тубокурарином [Nelson et al., 1980].
Каждая рецепторная розетка (см. рис. 2.1) включает в себя пять параллельных цепочек, образующих ионный канал. На двух цепочках, называемых а-субъединицами, расположены места связывания ацетилхолина. Остальные три играют чист» структурную роль1.
На выделенной из Torpedo californica иРНК, кодирующей а-субъединицу, была синтезирована и проклонирована комплементарная ДНК- Так была получена иРНК в количествах, до^ статочных для установления нуклеотидной последовательности, по которой в свою очередь была определена первичная структура а-субъединицы с OMM 50116, содержащей 437 аминокислотных остатков.
Дисульфидный мостик около ацетилхолинсвязывающег» места, по-видимому, образован двумя остатками Cys-128 и 142. Что касается самого ацетилхолинсвязывающего места, то предполагается, что в его состав входят остатки Asp-138 (или Clu-129) и His-134. Наиболее вероятное место присоединение глюкозы — атом азота остатка Asp-141 [Noda et al., 1982].
