Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Предполагают, что стимулирующий эффект кофеина на ЦНС обусловлен его сильным антагонистическим действием на аденозиновые рецепторы [Daly, Brons, Snyder, 1981].
цАМФ и родственный ему цГМФ являются вторичными мес-сенджерами не только в эффектах катехоламинов, но и гормонов. Например, они играют главную роль в регуляции выделения инсулина из поджелудочной железы in vivo. Бутамид (12.61) и подобные ему сульфонилмочевины (такие, как хлор-пропамид, толазамид, глибенкламид), применяемые для лечения диабета у пожилых людей, достаточно избирательно инги-бируют панкреатическую фосфодиэстеразу и тем самым уменьшают гидролиз цАМФ [Goldfine, Perlman, Roth, 1971]. В ряду сульфонилмочевин активность соединений хорошо коррелирует с липофильностью и со способностью этих соединений связываться с сывороточным альбумином [Seydel, Ahrens, Losert, 1975]. Эти циклические фосфаты являются вторыми мессенд-жерами в диуретическом действии вазопрессина АКТГ и многих других гормонов [Sutherland, Qye, Butcher, 1965].
Me—SO2NH-CO-NHBu
Бутамид (12.61)
Д. Дофамин. Этот нейромедиатор (7.48) менее изучен, чем норадреналин, поэтому в настоящее время широко исследуется природа его рецепторов. Как недостаток, так и избыток дофамина может быть причиной различных заболеваний. Болезнь Паркинсона возникает от недостатка этого медиатора в полосатом теле и черном веществе головного мозга; введение лево-дофы восполняет этот недостаток. Считают, что шизофрения связана с нарушением метаболизма дофамина, приводящим к увеличению содержания в мозге [Haracz, 1982]. Такие нейролептики, как аминазин, применяемые для лечения шизофрении,
15*
227 блокируют в полосатом теле рецепторы дофамина. Ведутся исследования по выделению дофаминовых рецепторов.
CL
H2NSOi
!_СО—NH-CH2-I4 J
-NH
-Л
N О
J
OMe
Сульпирид (12.62)
N Et
а
JsJ ^ (CH2)3-N;
W
н
Домперидон
(12.63)
О
Ципрогептадив (12.64)
Существует несколько классификаций дофаминовых рецепторов. Широко применяют классификацию, предложенную Kebabian, Calne (1979), в основу которой положено различие в активации аденилатциклазы: D-I дофаминовые рецепторы ее активируют, a D-2 не активируют. Для облегчения пользования этой классификацией см. Leff, Creese (1983). В альтернативной классификации периферических дофаминовых рецепторов, предложенной Goldberg, Kohli (1983), выделяют два типа рецепторов — DAi и DA2. Воздействие на первые вызывает релаксацию мышц, приводящую к расширению сосудов. Для этих рецепторов апоморфин—слабый агонист, (Н)-сульпнрид (12.62)—сильный антагонист, а домперидон (12.63) не активен. Возбуждение ОА2-рецепторов ингибирует действие норадреналина, высвобождающегося из симпатических нервных окончаний. Для этих рецепторов сильным агонистом служит апоморфин, а (5)-сульпирид и домперидон—сильными антагонистами. Дофаминовые рецепторы ЦНС относятся, по-видимому, к ОА2-типу.
2-Амино-6,7-дигидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин представляет собой жесткий циклический аналог дофамина. При введении в мозг интактным крысам это соединение захватывается синаптосомами мозга и действует подобно дофамину [Elkhawad, Woodruff, 1975J. Olsen и сотр. (1981) предложили гипотетическую трехмерную модель D-2-рецептора.
228" О лечении паркинсонизма предшественниками дофамина см. разд. 3.6.1; об использовании антагонистов дофамина при лечении шизофрении см. разд. 12.9.
Е. 5-Гидрокситриптамин (серотонин). Этот аминофенол (7.49) является лишь отдаленным родственником катехоламинов. Предполагают, что существует два типа его рецепторов, но они практически не изучены. Из них 5-HTi-рецептор определяют как место связывания с 5-гидрокситриптамином и другими агонистами, что вызывает сужение периферических кровяных сосудов. Рецептор 5-НТ2 определяют по его способности связывать такие специфические ингибиторы, как метизергид (сложное производное эрготалкалоидов) и ципрогептадин (12.64), препятствующие захвату изотопномеченого 5-гидрокси-триптамина [Fozard, 1983].
Ни 5-гидрокситриптамин, ни его агонисты в клинике не применяют. Предполагают, что трициклические антидепрессанты (разд. 12.9) ингибируют захват как 5-гидрокситриптамина, так и катехоламинов. Для профилактики мигрени и снятия демпинг-синдрома назначают перорально два его антагониста: ципрогептадин (12.64) и метизергид (бутаноламид-1-метил-лизергиновой кислоты).
Более подробно об адренорецепторах, их агонистах и антагонистах см. Kunos (1981—1983), Cooper, Bloom (1982) и Yamamura, Enna, Kuhar (1978)1.
12.5. Ацетилхолинэстераза
Хотя АХЭ можно выделить в чистом виде, ее высокая OMM (320000) сильно затрудняет изучение структуры с помощью дифракции рентгеновских лучей. По данным С-концевого аминокислотного анализа в состав фермента входят два различных полипептида с одинаковой ОММ. Молекула АХЭ состоит из четырех пептидных цепей, по две каждого типа [Leuzinger, 1971]. В высокоочищенном состоянии АХЭ можно выделить экстракцией из электрического органа угря Electroforus electri-CUS. Она представляет собой фермент, гидролизующий эфирные связи в различных соединениях, однако отличается от других эстераз значительно большей эффективностью действия на АХ.
