Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Равновесное расстояние между четвертичным атомом азота в молекуле AX и отрицательно заряженной группой рецептора рассчитано по разности свободных энергий взаимодействия рецептора с ацетилхолином (12.65) и с диметилбутилацетатом (12.66): оно равно 0,329 нм. Диметилбутилацетат имеет не обладающую основными свойствами головку, изостеричную кати-онной головке АХ. Это расстояние практически равно расстоянию максимального сближения, найденному на молекулярных моделях [Burgen, 1965].
В последние годы структура многих жестких аналогов AX была определена рентгеноструктурным анализом для предсказания: а) конформации молекулы AX (из множества возможных для такой гибкой молекулы), взаимодействующей с данным рецептором, и на основании этого б) стереохимии самого рецептора. Такой подход к установлению структуры рецептора достаточно дискуссионен, так как известна способность рецепторов деформироваться при взаимодействии с агонистами (разд. 12.3).
Формулой (12.70) представлена двумерная проекция молекулы ацетилхолинбромида по данным рентгеноструктурного анализа [Сапера, Pauling, Sorum, 1966]. Межатомное расстояние между N-метильной группой и эфирным атомом кислорода (т. е. атом кислорода, связанный с двумя атомами углерода) равно 0,302 нм, а между атомом азота и эфирным атомом кислорода 0,329 нм (оба эти расстояния короче, чем обычно). Оба атома кислорода находятся в одной плоскости с ближайшими тремя атомами углерода, расположенными в правой части формулы (12.70). Таким образом, геометрии молекул ацетилхолина и мускарина (12.72) [рентгеноструктурные данные Jellinek, 1957] в твердом состоянии похожи. Однако в водном растворе конформация молекулы AX может быть совершенно иной, что обусловлено отсутствием влияния соседних молекул того же самого вещества. Поэтому конформации AX изучали по анализу вицинальных констант в спектрах ЯМР в растворе D2O [Culvenor, Ham, 1966]. Полученные результаты подтверждают данные рентгеноструктурного анализа, за исключением того, что сложноэфирная группа находится в конформации, более свойственной сложным эфирам. Гош-конфор-мация цепи +NCCO, существующая во всех трех структурах (12.70), (12.71) и (12.72), является предпочтительной для мно-
234" гих 1,2-дизамещенных этанов в растворе. Таким образом, предпочтительная конформация AX весьма обычна; однако взаимодействие с рецептором может изменить ее полностью.
Me ,Me H ^0 0.132 Me м Me
V + - I / me^ + /
N 0.154 Л С 0,150 С N-Ме
/ \ 0V V // /
H H н Pv с
н A
Ацетилхолин п (по данным рентгеноструктуриого
анализа; длины связей в нм) Ацетилхолин
(12 70) (поданным ЯМР)
(12.71)
Me
Me
Me
/ \СУ43
0,147 О 0,147 Me
і
С.
Мускарин
(поданнымрентгеноструктурного анализа) (12.72)
Жесткая циклическая структура молекулы мускарина позволяет получить более полную информацию о структуре мус-каринового холинорецептора, чем гибкая молекула AX [Waser, 1961]. Из семи стереоизомеров мускарина только природный L-( + )-изомер обладает высокой ацетилхолиноподобной активностью. Атом азота должен быть четвертичным, а атом кисло-1 рода в цикле нельзя заменить даже на серу, иначе активность соединения пропадает. На основе этих данных Waser постулировал связывание мускарина с рецептором посредством атомов азота и кислорода, входящего в цикл. Конформационные возможности молекулы мускарина значительно меньше, чем у молекулы АХ, в нем подвижна лишь боковая цепь с триметил-аммонийной головкой [Waser, 1961].
Величины отношений активности L-мускарина к активности AX для разных постганглионарных холинорецепторов изменяются от 0,1 до 5,4, Из возможных изомеров и аналогов мускарина активностью обладают лишь те, в которых метальная, гид-роксильная и ониевая группы (боковой цепи) расположены так же, как и в молекуле мускарина.
Какие еще структурные модификации молекул AX и мускарина можно проводить, сохраняя при этом сильную ацетилхо-линоподобную активность? Все эти данные являются лишь полуколичественными, и для их уточнения требуется проведение
235" дополнительных исследований. Дело в том, что «активность» каждого соединения складывается из двух составляющих: эффективности и сродства (разд. 7.5.2). Так, катион диметилами-ноэтилацетата (12.73), нечетвертичного аналога AX (12.65), практически не обнаруживает мускариновой активности. В действительности же его внутренняя активность выше, чем у АХ, а низкая активность обусловлена малым сродством — в 1000 раз меньшим, чем у AX [Gloge, Liillraann, Mutschler, 1966].
Особый интерес представляет 2-ацетоксициклопропилтри-метиламмоний-йодид (12.74), так как в этом соединении структура N—С—С—О AX жестко закреплена ковалентными связями. Это соединение было получено в виде смеси четырех изомеров, конфигурация которых была определена рентгенострук-турным анализом [ Chothia, Pauling, 1970].
О И
Me2N-CH2-CH2-O-C-Me
Диметиламиноэтилацетат 2-Ацетоксициклопропилтриметиламмоиий
(катион)
(12.73) (12.74)
Me"" О CH2-N+Me3
5-Метилфурметид
(12.75)
Полной мускариноподобной активностью обладает ( + )-транс-изомер, остальные три малоактивны. (Активный изомер обладает лишь 1 % активности ацетилхолина, остальные изомеры еще менее активны.) Поэтому был сделан вывод, что по крайней мере мускариновая активность AX связана с конфор-мацией, похожей на таковую активного (IS, 2S)-изомера соединения (12.74). 5-Метил-2-триметиламмониометилфуран (12.75) (5-метилфурметид) обладает такой же мускариновой активностью, как и АХ, и почти не обладает никотиновой активностью [Armitage, Ing, 1954]. Подобно мускарину это соединение имеет в молекуле жесткий плоский цикл, но (благодаря двойным связям)—СНг-группа фрагмента —CH2—+ЫМез жестко закреплена в плоскости цикла, и поэтому форма молекулы четко определена. Следует отметить, что в отличие от мускарина в соединении (12.75) отсутствует гидроксильная группа и стереоизомерия здесь невозможна. Из данных кристаллографических исследований молекулы 5-метилфурметида [Baker et al., 1971] видно, что, хотя строение некоторых фрагментов этой молекулы совпадает со строением молекул мускарина и АХ, в другом она сильно от них отличается, поэтому эти
