Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Для этой же цели используют более простые соединения, например мусцимол, воспроизводящий эффекты ГАМК, и окси-аминоуксусную кислоту, тормозящую обратный захват ГАМК [Johnston, 1978; Iversen, 1978]. Нипекотовая кислота (12.92) (пиперидин-3-карбоновая кислота) также тормозит захват ГАМК в пресинаптических нервных окончаниях, не влияя на соответствующие постсинаптические рецепторы. Однако изомерная пиперидин-4-карбоновая кислота (изонипекотовая кислота) представляет собой специфический высокоактивный агонист постсинаптического рецептора ГАМК. По-видимому, ГАМК существует в двух различных конформациях, взаимодействующих с пре- и постсинаптическими рецепторными мишенями [Krogsgaard-Larsen, Scheel-Krtiger, Kofod, 1979].
-O2C-CHi I
CH.
I + N+
CH2-NH3 н/ \н
ГАМК Нипекотовая кислота
(12.91) (12.92)
Аналог ГАМК, цис-4-аминокротоновая кислота, существует в сложенной конформации (12.94) и биологически неактивна.
250" тогда как транс-изомер (12.93) влияет на центральную нервную систему млекопитающих так же активно, как и ГАМК. Это указывает на необходимость растянутой, а не сложенной конформации ГАМК [Johnston et al., 1975].
Обычное физиологическое действие ГАМК связано с влиянием на рецепторный комплекс, имеющий более сложную структуру, чем никотиновый холинорецептор. В нем расположены рецептор для ГАМК, рецептор для бензодиазепинов и третий участок, связывающий пикротоксин: все три рецептора расположены вокруг входа в канал для ионов хлора; (Cl~) [Olsen,
1982]. Вначале предполагалось, что существует несколько типов ГАМК-рецепторов [Hill, Bowery, 1981] и бензодиазепиновый рецептор. Однако тщательные кинетические исследования показали наличие отдельной популяции бензодиазепинового рецептора, существующего в двух конформациях. Агонисты бензо-диазепиновых рецепторов сибазон (12.95), а также их антагонисты, известный под названием RO 15-1788 (12.96), индуцируют взаимный переход этих двух конформационных состояний [Chiu, Dryden, Rosenberg, 1982]. В конформации, обладающей высоким сродством к ГАМК, бензодиазепиновый рецептор облегчает ГАМКергическую передачу и повышает проводимость для ионов хлора. Бензодиазепиновый антагонист (12.96) неактивен, видимо, из-за затрудненной пространственной конфигурации молекулы. Метиловый эфир 6,7-диметокси-4-этил-р-кар-болин-3-карбоновой кислоты (12.99), вызывающий судороги, связывается с бензодиазепиновым каналом таким образом, что закрывает ионный канал для ионов хлора [Chiu, Rosenberg,
1983].
H3N CO2
транс-4-Аминокротоновая кислота
со,
4^NH
цис-4-Аминокрото-новая кислота
(12.93)
(12.94)
(12.95)
1г-Г
N-
l^rCO2Et
6 NMe О
RO 15-1788
(12.96)
Баклофен, р-(пара-хлорфеиил) производное ГАМК, — единственный аналог ГАМК, применяющийся в клинической меди-
251" цине; используется для ослабления спастических состояний после повреждений ЦНС и при рассеянном склерозе [Davidoff, 1978].
Бензодиазепины. История этих широко известных веществ^ началась с открытия Sternbach в 1959 г. хлозепида (12.97), ко-1 торый был применен в клинике в качестве транквилизатора [Tobin, Lewis, 1960]. Впоследствии был синтезирован и испытан в клинике его более активный аналог — сибазон (12.95) [Randall, 1961]. Бензодиазепины используют в качестве седа-тивных, снотворных, противосудорожных, антифобических средств и миорелаксантов, пригодных для премедикации. У разных веществ то или иное свойство превалирует над другими. В качестве снотворных препаратов, применяемых в высоких дозах, специально отбирались вещества с относительно коротким сроком действия: из них следует отметить нитразепам (12.98), флунитразепам, флуразепам и темазепам. Для лечения эпилепсии предпочтительнее клоназепам. В разделе 3.6 отмечалось, что хлозепид, сибазон и темазепам метаболизируют в организме до нордазепама (3.47), период полусуществования которого в плазме крови 90 ч и который, видимо, является активным началом всех вышеуказанных соединений.
.NHMe
Cf " ~ O2N'
O Ph
Хлозенид Нитразепам
(12.97) (12.98)
CO2Et
Этиловый эфир карболин-3-карбоновой кислоты
(12.99)
В умеренных дозах действие бензодиазепинов сходно с действием снотворных веществ типа барбитуратов, однако, в отличие от них первые более избирательны, так как с повышением дозы не становятся токсичными для больных. Для общего наркоза вместо тиопентала можно применять диазепам внутривенно. Установлено, что барбитураты влияют на чувствительные к пикротоксину рецепторы, входящие в состав ГАМК-ре-цепторного комплекса [Olsen, 1982], усиливая действие ГАМК. Этот эффект стереоспецифичен и характерен для (S)-изомера этаминала [Huang, Barker, 1980]. Вклад рецепторов ГАМК в эффекты барбитуратов, по-видимому, незначителен, учитывая,
252" что последние считаются структурно-независимыми липофиль^ ными веществами (разд. 15.0).
Бензодиазепины вначале относили к транквилизаторам, затем к малым транквилизаторам, однако скорее всего они являются седативными веществами. Для лечения психозов их не* применяют.
