Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
12.6. Холинорецепторы
AX служит природным медиатором в нескольких различных видах синапсов, например: а) соединения произвольный нерв -*- произвольная мышца, б) ганглионарные синапсы, представляющие собой соединения нерв-> нерв в автономной системе, в) парасимпатические постганглионарные синапсы. AX
231" выполняет роль медиатора и в ЦНС, например между волокнами спинальных корешков и клетками Реншоу.
Никотин имитирует действие AX в синапсах первых двух видов (а) и (б), а мускарин — в синапсе третьего вида (в) (см. табл. 7.1, том 1). Впервые деление холиноредепторов на Никотиновые и мускариновые было предложено Dale (1914). Мускариновые и никотиновые рецепторы работают в совершенно различных временных режимах. Единичный нервный импульс в мускариновом рецепторе длится 500 мсек с латентным периодом около 100 мсек. В противоположность этому время стимуляции никотинового рецептора в произвольном нервно-мышечном соединении составляет около 0,2 мсек и даже в медленных ганглионарных синапсах — только 60 мсек. Считают, что в возникновении ответов мускариновых рецепторов принимает участие второй мессенджер цГМФ. Гладкие мышцы реагируют на действие AX значительно медленнее, чем поперечнополосатые. AX уменьшает поляризацию во всех мышцах, кроме сердечной, где под его действием поляризация усиливается, что приводит к замедлению частоты сердечных сокращений.
Поскольку рецептор в отличие от АХЭ не гидролизует АХ, то, следовательно, он не обладает эстератическим центром. Другие их существенные различия заключаются в следующем: а) диметилбутилацетат (12.66)—хороший субстрат для фермента, но он не активирует рецептор (для этого требуется основная группа; б) мускарин не является субстратом для фермента, но проявляет свойства сильного агониста мускариновых рецепторов; в) диизопропилфторфосфат (13.26) связывается с активным центром АХЭ, но не холинорецептора; г) ацетил-бунгаротоксин специфично связывается с никотиновым холино-рецептором, но не с ферментом.
Создается впечатление, что структурные требования к агонистам никотиновых рецепторов менее жесткие, чем для мускариновых агонистов. К тому же никотиновый рецептор, который можно выделять из рыб, более доступен. Однако наличие в никотиновом рецепторе нескольких мест связывания (реагирующих с разными скоростями) осложняет его изучение.
12.6.1. Мускариновый холинорецептор
Среди отличительных особенностей мускаринового рецептора следует отметить не только длительность его ответа на АХ, но и быстроту возникновения этого ответа [Greengard, 1976]. Этот рецептор выделяют экстракцией из мозга быка, при этом берут только каудатные ядра, содержащие основную часть AX мозга. Эти ядра являются частью полосатого тела, структуры лимбической системы. Ткань этих ядер экстрагируют водным раствором холата натрия, и после центрифугирования разделяют на фракции электрофорезом. Затем добавляют [3Н]-хинук-
232" лидин-3-иловый эфир бензиловой кислоты (12.67), специфично связывающийся с мускариновыми рецепторами. (Это соединение появилось в результате поиска специфичных для мускари-нового рецептора эфиров холина.) Вначале был найден холи-новый эфир бензиловой кислоты (метацин), а соединение (12.67) можно рассматривать как его производное, так как структура холина входит в структуру хинуклидинола. После очистки комплекса реагент отмывают диализом и выделяют чистый мускариновый рецептор. Мускариновые антагонисты (атропин, гиосцин, изопропамид) блокируют связывание соединения (12.67) с рецептором, тогда как никотиновые антагонисты (тубокурарин, гексаметоний) и агонист (никотин) на связывание не влияют [Carson, 1982; Yamamura, Snyder, 1974].
Мускариновый рецептор выделен также из головок фруктовой мушки Drosophila [Dudai, Ben-Barak, 1977], но в головках обычной мухи — совершенно другой тип холинорецепторов (разд. 12.6.2).
Ph
о-со-с-он О Me н
N^ Ph Me^C^0/C^CH2-N+Me3»
Хинуклидин-З-иловый эфир 1_-(+)-Ацетил-(3 -метилхоли* бензиловой кислоты Метахолин
(12.67) (12.68)
Me О 1 11
Me3N CH2-CH-O-CNH2
Бетанехол (натион) (12.69)
Большинство сведений о структуре мускаринового рецептов ра получено при изучении связи структура — активность агонистов, имитирующих действие AX в постганглионарных синапсах. Эти рецепторы традиционно называются мускариновыми, однако следует помнить, что это название чисто историческое, так как мускарин в медицине для лечения больных не применяется. Антагонисты мускариновых рецепторов очень сильно различаются по структуре и поэтому среди них трудно установить связь структуры с активностью. Однако из данных о действии антагониста пирензипина (бензодиазепинона) можно сделать вывод, что существуют два подтипа мускаринового рецептора.
Наиболее типичный мускариновый агонист — метахолин (12.68), а-ацетил-^-метилхолин. Эта простая молекула, отличающаяся от AX наличием дополнительной метильной группы, обладает такой же мускариновой активностью, что и природный медиатор, но совершенно не проявляет никотиноподобноё
233" действие. Следует отметить, что L-изомер в 200 раз активнее D-изомера [Ellenbroek, Van Rossum, 1960]. В медицинской практике метахолин в основном применяют в послеоперационном периоде для понижения тонуса кишечника. Чистым муска-риновым агонистом является и бетанехол (12.69), гибрид мета-холина и карбахолина (2.11), применяющийся в клинике по тем же показаниям, что и метахолин. Эти лекарственные вещества обладают важным преимуществом перед АХ: они значительно медленнее гидролизуются АХЭ.
