Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Можно привести еще один пример: по данным ЯМР-спект-ров конформационное равновесие панкреатической РНКазы быка изменяется в различной степени под действием ингибиторов — цитидин-2'-, 3'- и 5'-монофосфата, причем изменения пропорциональны ингибированию [Meadows, Roberts, Jardetz-ky, 1969].
216" Конформационная специфичность была показана для НАДН (12.41). Некоторые апоферменты, использующие этот кофермент, способны различать аксиальный и экваториальный атомы водорода в положении 4. Это удалось легко показать, замещая по очереди каждый из этих атомов водорода на атомы дейтерия. Абсолютная конформация лабильных атомов водорода в молекуле NADH была определена Cornforth и сотр. (1962).
NHMe NHMe
R_N H2N-CO
H-
ОН
Me
H^
NADH
(R-рибозилдифосфоаденозин) (12,41)
C6H5
Эфедрин (формула Ньюмена) (12.42)
ОН
Hyr vT^ ^H 1
C6H3(OH)2
Адреналин (12.43)
Следует учитывать, что изменение конформации может изменить все физические свойства молекулы и, следовательно, биологическую активность. Это особенно важно в тех случаях, когда пару конформеров можно разделить и подвергнуть раздельно биологическим испытаниям. Это удается редко, в основном для молекул, содержащих еще и хиральный центр. При этом стерические затруднения, возникающие в энантиомерах, искажают остов молекулы и препятствуют переходу одного конформера в другой. Эта же цель может быть достигнута направленным созданием стерических затруднений в насыщенных бициклических молекулах (примеры см. в разд. 12.8). Один из таких изомеров может быть липофильнее другого, или же более сильным основанием. Поэтому биологическая активность может зависеть не от изменения формы молекулы, а от новых физических свойств, связанных с этим изменением. Если для создания лекарственных веществ эти новые физические свойства желательны, то следует проверить их важность другими путями, не связанными с изменением конформации молекул.
Достаточно полную информацию об оптической изомерии и (или) конформации дают формулы Ньюмена, например
(12.42), ср. с обычным способом изображения (12.12). Эти формулы особенно удобны, когда оба из двух последовательных атомов углерода остова молекулы хиральны. Эти два атома совмещены таким образом, что шесть заместителей лежат на радиусах одной окружности. Для сравнения такая формула может быть нарисована и для родственного соединения, имеющего лишь один хиральный центр, например адреналина
(12.43).
Для описания конформаций часто требуется знание торсионного угла. Для группы атомов XAB-это угол, образованный плоскостью XAB в плоскостью AB. Четыре торсионных угла AX обсуждаются в разд. 12.6.
217" Arg
/ \ tyr
Рис. 12.2. Диаграмма информационных изменений третичной структуры субъединицы гемоглобина при взаимодействии с кислородом [Perutz1 1970].
-L_0|e
дезокси- Подробно вопросы конформа-ционной изомерии изложены Barton, Cookson (1956) и Eliel и сотр. (1965). Конформации макромолекул рассмотрены Hopfinger (1973), гетероциклов— Riddell (1980).
Обзор общих проблем стереохимии приведен Eliel, Basolo (1968) и Bentley (1969), уделившему особое внимание биологическим аспектам. О лекарственных веществах, содержащих ге-тсроциклы, см. Armarego (1977).
В дальнейшем в этой главе будут приведены данные о природе некоторых рецепторов, представляющих интерес для фар-макодинамики, так как при создании лекарственных веществ конечной целью является их действие на рецепторы.
Окси-
12.4. Рецепторы катехоламинов
Первые работы, посвященные вопросам связи структура — активность в ряду симпатомиметических средств — производных фенетиламина, были проведены Barger1 Dale (1910). Было установлено, что наиболее сильное прямое действие оказывают гормоны и медиаторы, имеющие гидроксильные группы в положениях 3 и 4 бензольного кольца, т. е. «катехоламины», например норадреналин, адреналин и дофамин. Непрямое действие их аналогов, не имеющих гидроксильных групп, рассмотрено в разд. 9.4.3 и 7.6.3. Биологическая активность D-катехола-минов выше, чем их L-энантиомеров (см. рис. 12.1).
Предположение о существовании двух различных адренер-гических рецепторов было впервые выдвинуто Ahlquist (1948). Эффекты, легко вызываемые норадреналином, труднее адреналином (7.43), еще труднее изадрином (12.44) и труднее всего N-трет-бутилнорадреналином, связаны со стимуляцией ос-рецепторов, а эффекты, легче всего вызываемые N-трет-бутилнорадреналином и труднее всего норадреналином, — ?-рецепто-ров. Типичными ос-эффектами считают сужение кровеносных сосудов, стимуляцию матки, расслабление кишечника, а типичными ?-эффектами — расширение кровеносных сосудов, расслабление мускулатуры матки, стимуляцию гликогенолиза в мышцах, тахикардию [Levy, Ahlquist1 1961].
Для полной характеристики рецепторов катехоламинов идеальным было бы их выделение. Хотя этого сделать еще не уда-
218" лось, определенный успех в изучении этих рецепторов достигнут применением избирательной метки. Для того чтобы обратимо пометить рецепторы гладкой мышцы матки, применяют алкалоид [3H]-дигидроэргокриптин, сильный а-адреноблокатор. С его помощью было установлено, что специфичность и эффективность взаимодействия а-адренергических агонистов и антагонистов с рецептором хорошо коррелируют с данными их активности, полученными на целом органе [Williams, Mullikin, Lefkowitz, 1976].
