Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Me
Мезатон
Феитоламин
(12,47)
(12.48)
221 Me
PhOCH2-CH
'NCH2CH2CI
PhCH2/
Феноксибензамин
(12.49)
Вначале а-адреноблокаторы не разделяли на ai- и сг2-типы. В терапии их применяли редко, например при обморожениях или в других случаях длительного нарушения циркуляции. Типичный пример имидазолины, такие как феитоламин (12.48), и хлорэтиламины, такие как феноксибензамин (12.49), который активируется самокватернизацией (определение см. в разд. 13.4) и затем необратимо алкилирует аі-рецептор.
Позднее для лечения гипертонии стали применять чистые ai-адреноблокаторы, особенно празоцин (7.57) и похожий на него индорамин [Docherty, MacDonald1 McCrath1 1979]. Эти лекарственные препараты применяют для лечения гипертонии у больных астмой, регулярно принимающих ?-адреномиметики, или же у плохо переносящих обычно используемую комбинацию диуретиков с ?-адреноблокаторами. Поскольку арадрено-блокаторы могут вызывать ортостатический коллапс, в легких случаях их не применяют. Интересен новый лекарственный препарат лабеталол (12.20), сочетающий в себе ai- и ?2^OKHpy-ющие свойства. Его потенциальные возможности заключаются в следующем:
агАдреноблокаторы понижают АД, ингибируя стимулирующий эффект норадреналина на a-адренорецепторы сосудов. Поэтому они вызывают расширение периферических сосудов и таким образом уменьшают периферическое сопротивление, в результате чего у больных с повышенным давлением оно значительно понижается. Однако ai-адреноблокаторы имеют два неприятных побочных эффекта: ортостатический коллапс (поэтому больные после приема препарата должны находиться некоторое время в положении лежа) и рефлекторная тахикардия. Что касается ?-блокаторов, их антигипертензивный эффект сопровождается урежением сердечных сокращений с одновременным небольшим рефлекторным возрастанием периферического сопротивления. Лекарственные препараты, блокирующие и ai- и ?-адренорецепторы, оказывают благоприятное действие на больных, так как при сохранении положительных качеств каждого блокатора их побочные эффекты взаимно компенсируются [Richards, Prichard1 1978].
H
CO2H
Метилдофа
Метилдофамин
(12,47)
(12.48)
222 но
НО-
С—С—NH. H H
І2
а-Метилнорадреналив
(12.52)
Для лечения тяжелых форм гипертонии применяют два Gt2-адреномиметика — клонидин и метилдофа. Оба вещества избирательно накапливаются и действуют в мозге.
Метилдофа (12.50), 3,4-дигидрокси-2-метилфенилаланин, применяют перорально [Gillespie et al., 1962]. В ЦНС она декарбоксилируется до метилдофамина (12.51), который затем гидроксилируется (см. рис. 9.2) до а-метилнорадреналина (12.52). Предполагают, что оба этих метаболита понижают АД, стимулируя центральные а2-адренорецепторы [Iversen, 1967; Freed, Quintero, Murphy, 1978]. Эти рецепторы, по-видимому, расположены на ингибиторных нейронах, активация которых приводит к торможению периферической симпатической системы.
Таков же и механизм действия клонидина (12.53), 2-(2,6-дихлоранилино)-2-имидазолина [Kobinger, 1978; Timmermans, Van Zwieten, 1977]. Здесь приведена формула наиболее предпочтительного в кристаллах таутомера (по данным рентгеноструктурного анализа). Любое заметное изменение структуры клонидина приводит к значительному уменьшению эффективности действия. Так, при замене азотного мостика на —CH2— активность снижается в 25 раз. Два атома хлора, находящиеся в положениях 2 и 6, придают молекуле липофильность, достаточную для проникновения через ГЭБ. Наличие этих заместителей приводит к тому, что молекула становится непланарнойг торсионный угол между плоскостями двух циклов равен 75°. В результате этого поворота нарушается резонанс гуанидиново-го остатка с бензольным кольцом и уменьшается величина рКа- Поэтому в равновесной смеси всегда есть определенная доля нейтральных молекул, легче проникающих через барьер
[Stahle, 1982].
HN
NH
N
Клонидии
Салбутамол
(12.53)
(12.54)
2 23 он
он
CH-CH2NH-CMei
ОН
Тербуталин
(12.55)
В клинической практике а2-блокаторы назначают редко. Изучается возможность применения их в качестве антидепрессантов, повышающих уровень норадреналина в мозге [Caroon et al., 1982].
Б. ?-Рецепторы. Установлено существование двух типов ?-рецепторов [Lands et al., 1967]. ?i-Рецепторы увеличивают скорость и силу сердечных сокращений, расширяют коронарные сосуды и расслабляют гладкую мускулатуру кишечника, тогда как р^-рецепторы расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, матки и артерий, идущих к скелетным мышцам. Окружение ?i-рецепторов менее липофильно, чем ?2-penenTopoB [Basil et al., 1976].
За последние годы были найдены эффективные ?-адреномиметики, применяемые в виде аэрозолей для расширения бронхов у больных астмой. В качестве основы при создании этих препаратов была выбрана молекула изадрина (12.44), в которую вносились изменения для усиления взаимодействия с ?2-рецепторами. Прежде всего было необходимо устранить тахикардию, вызываемую действием вещества на ?i-рецепторы. Затем следовало изменить расположение гидроксильных групп для повышения устойчивости содинений к действию фермента КОМТ, разрушающего катехоламины (для взаимодействия с ?2-peuenTopaMH достаточно одного фенольного гидроксила). Типичными примерами таких лекарственных веществ являются салбутамол (12.54) и тербуталин (12.55). В общем, активность $2-адреномиметиков возрастает с увеличением размера N-ал-кильной группы вплоть до трет-бутильной.
