Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
7.3. Упрощение структуры природных соединений
В конце прошлого века начал развиваться новый подход к созданию лекарственных веществ — путем упрощения структуры природных соединений с целью получения более простым синтетическим путем веществ аналогичного типа действия, не обладающих побочными эффектами, обусловленными наличием в молекуле природного соединения определенных группировок. Одним из первых достижений на этом пути было введение в медицинскую практику в 1875 г. салициловой кислоты, и вскоре после этого салициловая кислота, ее соли и другие производные, такие как ацетилсалициловая кислота, заменили кору ивы и салицилгликозид, содержащийся в ней.
Первым достижением при модификации структуры алкалоидов, одновременно удовлетворяющим требования промышленности и клиники, стало создание местного анестетика новокаина (7.8) в результате упрощения структуры кокаина (7.7)
ЗОЭ [Einhorn, 1905]. Новокаин в отличие от кокаина не проникаете через слизистые, но зато его действие не сопровождается побоч- s ными эффектами, характерными для кокаина. Новокаин сразу? же получил широкое распространение в стоматологии и приме-f няется до настоящего времени. >
UImL0-C-C6H5 Et2N-CH2-CH2-O-C-C6H4(P-NH2) J
Xu-/ о о *
Ноиаин Новокаин v .
(7.7) (7S) »
7.3.1. Модификация молекулы кокаина *
Основополагающий принцип модификации структуры алка--лоидов состоит в раскрытии насыщенного гетероциклического' кольца, что очень незначительно сказывается на физических и. химических свойствах соединений. Так, в кокаине (7.7) две' третичные аминогруппы входят в состав двух насыщенных, циклов, в одном из которых содержится бензоилированный" спиртовой гидроксил. Раскрытием одного из циклов кокаин был превращен в изомер бензамина (7.9), также обладающего местноанестезирующим действием. Размыкание второго насыщенного цикла привело к получению 3-диэтиламинопропилового эфира бензойной кислоты (7.10). Из-за отсутствия метоксикар-бонильной группы основность эфира (7.10) выше, чем у кокаина. Ее удалось снизить уменьшением числа метиленовых групп, между атомами азота и кислорода, восстановив таким образом' способность соединения проникать через плазматические мем-( браны нервных клеток. При дальнейшем изменении структуры,*, был получен новокаин: для достижения нужного соотношение гидрофильных и липофильных свойств была дополнительной введена аминогруппа в бензольное кольцо (7.8).
Me
MeN( )—О— С—CeH6 Et2N CH-O-C-CeH5
V / Il
H2C-CH, о
Me
Изобензамин З-Диэтиламинопропиловый эфир
бензойной кислоты
(7.9) (7.10)
В настоящее время известно [Sinnema et al., 1968], чтОі; молекула кокаина (7.11) имеет жесткую трехмерную конфигурацию1, тогда как в молекуле новокаина (7.8) свободное вра-.
1 Циклические структуры, имеющие каждую вторую связь двойную, — плоские и жесткие (например, бензол). Насыщенное кольцо без двойных связей (кокаин) — трехмерное и относительно жесткое. Алифатические молекулы' (этанол) — трехмерные и гибкие.
310" щение вокруг простых связей позволяет лекарственному веществу достигать лучшего соответсі.?гч с рецептором.
Дальнейшей модификацией mc-j скулы новокаина были получены соединения, способные легко проникать через слизистые. Перестановка липофильных групп привела к широко используемому местному анестетику дикаину (7.12) [об аналогах новокаина см. обзор Barlow, 1968]. В настоящее время установлено, что огромное число химических веществ обладает местно-анестезирующим действием. Сложноэфирная группа в молекуле новокаина может быть заменена карбоксамидной группой или даже «перевернутой» амидной группой, как, например, в лидо-каине. Характерная черта сложных эфиров — это их способность легко расщепляться под действием эстераз сыворотки, поэтому продолжительность анестезии является самоконтролируемой; при необходимости же продления действия анестетика следует предпочесть препараты амидного типа. В последнее время лидо-каин нашел самое широкое применение при анестезии слизистых и в стоматологии.
Me2N-CH2-CH2-O-C-C6H4(P-NHBu) О
Дикаин
(7.12)
Нокаии (конформационная формула) (7.11)
Me
Et2N-CH2-CO-NH-I
Me' Лидокаин (7.13)
Одним из самых первых упрощенных аналогов кокаина является анестезин (этиловый эфир пара-аминобензойной кислоты) (7.14), имеющий простое строение. Из-за низкой растворимости этот препарат не пригоден для инъекционного введения и его применяют с целью анестезии воспаленных участков в составе присыпок или в виде масляных растворов. По-видимому, обезболивающее действие анестезина очень слабое, так как при физиологических значениях pH он не ионизируется (разд. 10.5).
Еще один местный анестетик амидного типа совкаин (7.15) — N- (2 - диэтиламино) этиламид-2-бутоксихинолин -4 - карбоно-
311" вой кислоты (ср. с лидокаином), часто используют для спинной мозговой анестезии.
CO-NH-CH2-CH2-NEt2
CO2Et Анестезин (7.14)
Совкаин (7.15)
7.3.2. Некоторые общие замечания об упрощении структур»!
Переходя к другим способам упрощения молекул природных! соединений, следует подчеркнуть два важных обстоятельства.! Во-первых, упрощаемое природное соединение почти всегда яв»? ляется антагонистом. Поэтому не следует слишком упрощать* молекулу, так как это может привести к появлению агонистиче-ского действия, что следует из общих принципов, изложенных в разд. 7.5.2. Во-вторых, излишнее упрощение с удалением групп, создающих стерические препятствия, может привести к; тому, что соединение начнет взаимодействовать и с другими^ рецепторами.
